Farmakologi Diazepam

Reseptor Benzodiazepin diklasifikasikan menjadi beberapa tipe berdasarkan efek klinisnya.

• Reseptor BZ1 terdapat pada isoform a1 yang banyak terdapat pada korteks, thalamus, serebelum. Reseptor ini bertanggung jawab akan efek sedatif dan amnesia anterograde, dan beberapa reseptor antikonvulsif dari Benzodiazepam. 60% dari reseptor GABA-A berisi subunit a1. Maka dari itu efek samping dari Benzodiazepin sangat erat dengan kejadian amnesia.
• Reseptor BZ2 terdapat pada isoform a2 dimana banyak terdapat pada sistem limbik, neuron motorik, dan dorsal horn medula spinalis. Antiansietas dari Benzodiazepin merupakan efek berikatannya benzodiazepin dengan reseptor di sistem limbik, dan efek relaksan otot/antikonvulsan dimediasi oleh reseptor yang berada pada neuron motorik dan medula spinalis.

Diazepam merupakan benzodiazepin kerja lama potensi medium. Diazepam berikatan pada seluruh reseptor benzodiazepin dengan afinitas yang seimbang. Pada dosis rendah efek diazepam bekerja pada antiansietas yang dimediasi oleh reseptor BZ2. Pada dosis yang lebih tinggi, efek diazepam menyebabkan terjadinya relaksasi oto yang dimediasi oleh reseptor subunit a2 di medula spinalis dan neuron motorik. Pada dosis yang lebih tinggi lagi, efek diazepam dimediasi oleh reseptor subunit a1 yang menyebabkan sedatif dan anterograde amnesia.  ^[8]

Farmakokinetik

Absorbsi

Benzodiazepin dapat diadministrasi lewat injeksi intravena, intramuskular, oral, dan rektal.  Penyerapan diazepam lewat rute oral >90% dan mencapai peak plasma concentration dalam waktu 30-90 menit. Absorbsi menurun dan diperlambat dengan konsumsi makanan berlemak, penyerapan umumnya terjadi pada 15 menit pada keadaan puasa sedangkan pada keadaan dikombinasi dengan makanan berlemak penyerapan tertunda 45 menit. Sehingga peak plasma yang harusnya dicapai 1.25 jam pada keadaan puasa, pada keadaan dikombinasi dengan makanan berlemak menjadi 2.5 jam. ^[9]

Bioavailabilitas dari Diazepam gel rektal mencapai hingga 90%. Peak plasma level dicapai dalam waktu 10-45 menit. ^[9]

Absorbsi melalui intramuskular hanya mencapai 60% jika dibandingkan dengan dosis yang sama jika diberikan lewat rute oral. Peak plasma level dicapai dalam waktu 30-60 menit setelah injeksi. Maka administrasi dari rute intramuskular hanya terbatas jika obat tidak dapat diberikan lewat rute lain. ^[9]

Absorbsi melalui intravena setelah pemberian bolus 15 menit dosis 10 dan 20 mg konsentrasi dalam darah berturut-turut adalah 400 ng/ml dan 1200 ng/ml. Pemberian dalam jangka waktu yang lama akan menurunkan konsentrasi diazepam, pemberian 20 mg menjadi 1,010 ng/ml. ^[9]

Distribusi

Volume distribusi diazepam pada laki-laki sehat berkisar antara 0.8-1.0 L/kg. Diazepam berikatan dengan plasma protein hingga 98%. Konsentrasi diazepam dalam plasma memiliki waktu paruh 1 jam hingga 3 jam. Penurunan konsentrasi dalam plasma membentuk kurva bifasik, di mana penurunan secara cepat pertama kali menggambarkan distribusi ke jaringan, dan penurunan kurva kedua kali menggambarkan eliminasi waktu paruh terminal.^[10,11]

Diazepam memiliki solubilitas lipid yang tinggi sehingga diazepam dapat dengan cepat masuk ke otak, dan organ lain yang kemudian diredistribusikan ke otot dan jaringan adiposa. Sirkulasi enterohepatik minimal. Diazepam bersifat transplasental pada fetus dan disekresikan dalam ASI (sebesar sepersepuluh yang ada di maternal plasma pada hari ke-3 – 9 post partum). ^[7]

Metabolisme

Diazepam dimetabolisme oleh enzim hepatik (hepatic cytochrome enzyme isozyme/CYP450) menjadi bentuk metabolit aktif yaitu oxazepam, temazepam, dan desmethyldiazepam. Temazepam dan oxazepam dieliminasi dengan cepat oleh proses glukuronidasi. Eliminasi waktu paruh pada dewasa 20-50 jam, meningkat pada pasien geriatri (di atas 40 tahun bertambah 1 jam untuk setiap usianya; misal eliminasi waktu paruh pada pasien usia 75 tahun adalah 75 jam), neonatal, dan penyakit hepar (sirosis, hepatitis) dan gangguan renal. Waktu paruh menurun (lebih cepat dimetabolisme) pada pasien dengan konsumsi medikasi yang mengandung enzim hepatik. ^[10,11]

Ekskresi

Waktu paruh diazepam inisial (1-3 jam) diikuti oleh waktu paruh terminal (20-50 jam atau ~48 jam). Untuk eliminasi waktu paruh terminal metabolit aktif dari desmethyldiazepam membutuhkan waktu hingga 100 jam. Diazepam dan metabolit aktifnya diekskresikan lewat urin dalam bentuk sulfat dan konjugat glukuronida. Rata-rata kecepatan waktu pembersihan diazepam dalam tubuh manusia dewasa adalah 20-30 mL/menit. Dengan dosis multipel diazepam akan menumpuk sehingga mengakibatkan semakin panjangnya waktu eliminasi. ^[8]

Populasi spesial: ^[5]

• Anak usia 3-8 tahun: rata-rata waktu paruh diazepam ~18 jam.
• Neonatal: pada neonatal aterm eliminasi waktu paruh berkisar 30 jam, pada neonatal prematur usia gestasi 28-34 minggu waktu paruh ditemukan memanjang yaitu 54 jam pada kehidupan hari ke 8-81 post partum. Hal ini disebabkan oleh karena maturasi yang belum sempurna dari jalur metabolik neonatal.
• Geriatri: seiring dengan fisiologis degeneratif, terdapat penurunan fungsi organ terutama sistem saraf pusat, liver, dan ginjal pada pasien diatas usia 75 tahun. Degenerasi sel hepar dan ginjal menyebabkan lebih panjangnya waktu yang dibutuhkan untuk pembersihan. Penurunan fungsi renal dimulai saat usia 40 tahun sebanyak 1% per tahun atau 1 mL/menit/tahun pada pembersihan kreatinin. Karena proses ini maka diazepam akan cenderung terakumulasi dan dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya disorientasi.
• Insufisiensi hepar: pada sirosis ringan dan moderate waktu paruh diazepam meningkat 2-5 kali lipatnya (~500 jam), pada fibrosis hepatis meningkat hingga 90 jam (kisaran 66-104 jam), pada hepatitis kronis meningkat hingga 60 jam (kisaran 26-76 jam), dan pada hepatitis akut virus meningkat hingga 74 jam (kisaran 49-129 jam). Pada sirosis dan hepatitis kronis waktu pembersihan juga menurun hingga hampir setengah lebih lama dari waktu pembersihan normal.

Resistensi

2 mekanisme terjadinya resistensi diazepam: ^[12]

Penurunan jumlah reseptor benzodiazepin

• Penelitian yang dilakukan pada pasien temporal lobe epilepsy (TLE) ditemukan bahwa adanya penurunan jumlah reseptor benzodiazepin secara signfikan di hippokampus karena menurunnya jumlah neuron pada area sklerotik.^[13,14] Penelitian lain menemukan bahwa terjadi perubahan pada tempat berikatan benzodiazepin di reseptor GABA-A. Hal-hal ini biasa terjadi pada epilepsi kronik. ^[15]

Homeostasis Klorida terganggu

• Reseptor GABA-A memiliki peran ganda di neuron, yaitu membuat neuron hiperpolarisasi atau depolarisasi. Hiperpolarisasi adalah terjadinya influks ion Cl- ke dalam sel, dan depolarisasi adalah terjadinya efluks ion Cl- keluar sel neuron. Terjadinya hiperpolarisasi dimediasi oleh aktivitas dari KCC2 (Potassium Chloride Cotransporter 2), KCC2 adalah bagian dari kelompok kotransporter kation-klorida. Efek inhibisi dari hiperpolarisasi sangat dipengaruhi oleh ion klorida Cl- dan fungsi KCC2 tersebut. Apabila aktivitas KCC2 berkurang maka homeostasis ion klorida juga akan terganggu, sehingga efektivitas dari obat antikonvulsan juga akan  terganggu. Penelitian pada pasien TLE dan subset neuron di subikulum pada reseksi otak pasien epilepsi didapatkan respon depolarisasi dari GABA yang disebabkan oleh penurunan ekspresi KCC2.  ^[16,17]