Kontraindikasi Terapi Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut

Oleh :
dr. Andriani Putri Bestari

Walau terapi trombolitik merupakan terapi pilihan pada beberapa pasien dengan stroke iskemik akut, kontraindikasi terkait penggunaannya penting dipahami. Kontraindikasi terapi trombolitik dapat dibagi menjadi kontraindikasi absolut dan relatif. Kontraindikasi absolut antara lain risiko perdarahan intrakranial, riwayat cedera kepala, dan gangguan perdarahan. Kontraindikasi relatif antara lain usia lanjut, stroke ringan, atau stroke yang membaik dengan cepat.

Penggunaan Terapi Trombolitik dalam Tata Laksana Stroke Iskemik Akut

Terapi trombolitik menggunakan recombinant tissue plasminogen activator (rt-TPA), disebut juga alteplase, pertama kali disetujui oleh FDA di tahun 1996. Bukti ilmiah telah menunjukkan bahwa rt-TPA dapat memperbaiki luaran pasien stroke iskemik akut jika diberikan dalam periode hiperakut.[1] Tinjauan sistematik Cochrane menunjukkan bahwa terapi trombolitik yang diberikan dalam 6 jam setelah onset dapat mengurangi angka kematian dan dependensi jangka panjang terkait aktivitas harian. Manfaat tersebut lebih jelas terlihat jika diberikan dalam 3 jam pertama.[2]

shutterstock_615960644

Kontraindikasi Absolut Terapi Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut

Kontraindikasi terapi trombolitik pada stroke iskemik akut bisa dibagi menjadi kontraindikasi absolut dan relatif. Kontraindikasi absolut mencakup perdarahan intrakranial, tekanan darah yang tidak terkontrol, riwayat cedera kepala, dan gangguan perdarahan.

Perdarahan Intrakranial Akut

Adanya perdarahan intrakranial akut merupakan kontraindikasi absolut pemberian terapi trombolitik. Perdarahan dapat berupa perdarahan intraparenkim, subarakhnoid, intraventrikuler, epidural, subdural, atau konversi perdarahan dari infark. Hal ini dicantumkan pada pedoman yang dipublikasikan oleh American Heart Association (AHA). Apabila terdapat perdarahan intrakranial, risiko terapi trombolitik dianggap sudah jelas melebihi manfaatnya.[3]

Riwayat Perdarahan Intrakranial

Pemberian terapi trombolitik pada pasien dengan riwayat perdarahan intrakranial berpotensi untuk memicu perdarahan intrakranial spontan. Risiko terjadinya perdarahan intrakranial spontan pada populasi pasien ini dipengaruhi oleh interval stroke iskemik saat ini dengan riwayat perdarahan intrakranial, penyebab perdarahan intrakranial sebelumnya dan apakah dilakukan tata laksana definitif, apakah dilakukan evakuasi hematoma secara operatif, dan volume ensefalomalasia. Pada pasien dengan riwayat cerebral microbleeds, risiko perdarahan intrakranial spontan akibat terapi trombolitik dilaporkan lebih rendah. Oleh karenanya, pemberian terapi trombolitik pada populasi ini perlu memikirkan rasio manfaat dan risiko pada masing-masing pasien.[1,3]

Tekanan Darah yang Sangat Tidak Terkontrol

Tekanan darah yang tidak terkontrol didefinisikan sebagai tekanan darah >185 mmHg untuk sistolik dan >110 mmHg untuk diastolik pada minimum dua kali pemeriksaan secara konsekutif. Tekanan darah yang tinggi sebelum pemberian terapi trombolitik dilaporkan meningkatkan risiko terjadinya perdarahan intrakranial spontan. Semakin tinggi tekanan darah, semakin tinggi risiko perdarahan. Oleh karena itu, pemberian terapi trombolitik disarankan pada pasien dengan tekanan darah yang dapat dikontrol hingga di bawah 185/110 mmHg. Tekanan darah tersebut kemudian dijaga stabil hingga 24 jam setelah terapi trombolitik.[1]

Riwayat Cedera Otak Traumatik atau Stroke Iskemik 3 Bulan Sebelumnya

Cedera otak traumatik dapat menyebabkan infark serebral post trauma pada 2-10% pasien. Selain itu, pada cedera kepala dengan adanya kontusio, fraktur tulang kranium, cedera aksonal difus, dan perdarahan intrakranial traumatik, risiko terjadinya perdarahan intrakranial spontan setelah pemberian terapi trombolitik dilaporkan meningkat. Pasien pasca cedera juga dapat mengalami koagulopati yang semakin meningkatkan risiko perdarahan. Karena alasan-alasan tersebut, terapi trombolitik dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat cedera otak traumatik.

Kontraindikasi terhadap pasien dengan riwayat stroke iskemik dalam 3 bulan sebelumnya diambil dari studi pilot oleh National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Pada studi tersebut, pasien dengan riwayat stroke iskemik dalam 3 bulan sebelumnya dieksklusi dari sampel. Terlepas dari itu, belum ada bukti ilmiah adekuat terkait efikasi dan keamanan terapi trombolitik pada subset pasien ini. Efikasi dan keamanan diduga akan bervariasi tergantung ukuran infark, usia, dan tingkat keparahan stroke.[3]

Trombositopenia dan Gangguan Koagulasi

FDA dan pedoman tata laksana oleh American Heart Association memasukkan jumlah platelet di bawah 100.000/mm3 sebagai kontraindikasi terapi trombolitik. Hal ini karena studi terkait keamanan dan studi pada pasien stroke dengan trombositopenia masih sangat sedikit.[4]

Pasien dengan gagal ginjal dan sirosis hepar memiliki risiko perdarahan yang lebih tinggi. Pada pasien dengan gagal ginjal, terjadi gangguan retraksi bekuan darah, perubahan pada endotel, dan penurunan inhibitor koagulasi darah. Pada sirosis hepar, risiko perdarahan meningkat karena adanya perubahan dalam jaras prokoagulan dan antikoagulan, yang pada akhirnya menyebabkan kondisi hiperfibrinolisis yang memperburuk komplikasi perdarahan pasca pemberian alteplase. Akan tetapi, bukti ilmiah yang ada tentang efikasi dan keamanan terapi trombolitik pada pasien dengan gagal ginjal dan sirosis hepar masih belum adekuat untuk mengambil kesimpulan lebih pasti.[1]

Terapi Antikoagulan dan Novel Oral Anticoagulant (NOAC)

Low-molecular-weight heparin (LMWH) memiliki durasi kerja dan bioavailabilitas yang lebih panjang dibandingkan unfractionated heparin. Pada sebuah studi kecil yang melibatkan 21 pasien yang mendapat terapi heparin, didapatkan hasil bahwa risiko perdarahan intrakranial spontan 8,4 kali lebih tinggi dibandingkan pasien yang tidak mendapat heparin. Risiko mortalitas juga didapatkan lebih tinggi. Oleh karena itu, terapi trombolitik tidak direkomendasikan pada pasien dengan riwayat pemberian terapi heparin, terutama dengan dosis terapeutik dalam 24 jam terakhir.[3]

Pasien dengan riwayat penggunaan warfarin dapat diberikan terapi trombolitik jika hasil pemeriksaan INR ≤1,7 dan PT (partial thromboplastin) <15 detik. Data ini didukung oleh sebuah penelitian pada dua registry besar yang menyatakan bahwa kejadian perdarahan intrakranial spontan pada pasien dengan warfarin tidak lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang tidak menggunakan warfarin apabila disesuaikan dengan faktor perancu lain seperti keparahan stroke, usia tua, dan komorbiditas. Pasien  yang mengonsumsi warfarin dengan INR subterapeutik dilaporkan tidak mengalami peningkatan risiko perdarahan intrakranial spontan.[1]

Keamanan pemberian terapi trombolitik pada pasien dengan riwayat penggunaan novel anticoagulant (NOAC) seperti dabigatran, apixaban, dan rivaroxaban masih diperdebatkan karena data yang masih sangat terbatas. Akan tetapi, dalam pedoman AHA/ASA, terapi trombolitik dapat dipertimbangkan bila pemeriksaan activated partial thromboplastin time (aPTT), INR, jumlah platelet, bleeding time (BT), dan clotting time (CT) dalam batas normal atau pasien belum mengonsumsi NOAC dalam 48 jam terakhir.[1]

Hipoglikemia atau Hiperglikemia Berat

Kondisi hipoglikemia atau hiperglikemia dapat menyebabkan defisit neurologis fokal yang menyerupai stroke. Oleh karena itulah, kadar glukosa darah perlu diperiksa untuk mengeksklusi hipo atau hiperglikemia.

Selain itu, hipoglikemia dan hiperglikemia dapat memperburuk iskemia otak, menurunkan keberhasilan rekanalisasi, dan meningkatkan risiko perdarahan intrakranial. Hingga kini, belum ada bukti yang dengan kuat menunjukkan bahwa hipoglikemia atau hiperglikemia berat patut menjadi kontraindikasi absolut dari terapi trombolitik pada stroke iskemik akut. Namun, pedoman AHA dan catatan FDA menyarankan kontraindikasi terapi trombolitik pada pasien dengan kadar glukosa < 50 atau >400 mg/dl.[1]

Perubahan Radiografi Awal pada Iskemia

Pedoman AHA memasukkan perubahan awal iskemia pada CT scan kepala sebagai kontraindikasi, tetapi hal ini masih menjadi kontroversi. Perubahan iskemia awal dapat meliputi hilangnya area basal ganglia, sulcal effacement, pembengkakan lokal, dan hilangnya perbedaan antara substansia alba dan grisea. Area dengan hipodensitas yang jelas menunjukkan area yang sudah terjadi infark.

Adanya area hipodensitas atau hipoatenuasi yang melebihi sepertiga dari hemisfer serebral yang terlibat berhubungan dengan luaran yang lebih buruk dan berhubungan dengan risiko perdarahan intrakranial spontan yang lebih tinggi.[3]

Kontraindikasi Relatif Terapi Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut

Kontraindikasi relatif terapi trombolitik pada stroke iskemik akut mencakup usia lanjut, stroke ringan atau yang membaik dengan cepat, stroke berat dan koma, riwayat operasi mayor dalam waktu dekat, dan perdarahan gastrointestinal atau genitourinaria.

Usia Lanjut

Usia lanjut merupakan prediktor independen terjadinya luaran yang buruk pada pasien dengan stroke iskemik, terlepas adanya pemberian terapi trombolitik atau tidak. Angka mortalitas lebih tinggi pada pasien di atas usia 85 tahun dibandingkan dengan pasien yang lebih muda.

Penelitian-penelitian terkini menunjukkan bahwa pasien dengan usia lebih tua dari 80 tahun masih mendapatkan manfaat dari terapi trombolitik seperti pasien yang lebih muda, dengan risiko perdarahan intrakranial spontan yang relatif sama. Namun demikian, pasien dengan usia lanjut cenderung memiliki komorbiditas yang lebih berat dan kemungkinan kembalinya fungsi tubuh setelah rehabilitasi lebih rendah. Oleh karena itu, terapi trombolitik dapat dipertimbangkan secara selektif pada pasien usia lanjut.[3]

Stroke Ringan atau Membaik dengan Cepat

Walaupun stroke ringan (National Institutes of Health Stroke Scale ≤4) atau yang membaik dengan cepat sering dimasukan dalam kriteria eksklusi pada penelitian tentang terapi trombolitik, data yang ada saat ini menunjukkan bahwa 20-30% pasien mengalami disabilitas setelah 3 bulan. Pedoman AHA/ASA terbaru menyatakan bahwa terapi trombolitik dapat dipertimbangkan pada pasien dengan stroke minor atau yang membaik dengan cepat meskipun data penelitian yang ada masih terbatas.[3]

Stroke Berat dan Koma

Stroke berat berhubungan dengan derajat area iskemia yang lebih luas dan oleh karena itu, berkaitan dengan risiko transformasi perdarahan, yang lebih tinggi. Oleh karena itu, FDA menyatakan bahwa terapi trombolitik dapat diberikan pada stroke berat dengan pengawasan ketat ketat. Meskipun kemungkinan luaran baik pada pasien stroke berat lebih rendah dibandingkan stroke dengan derajat lebih ringan, kemungkinan luaran baik ini lebih tinggi daripada tidak diberikan terapi trombolitik.[1]

Riwayat Pembedahan Mayor

Riwayat pembedahan mayor merupakan kontraindikasi relatif pada pedoman AHA/ASA. Beberapa studi memberikan batas waktu hingga 14 hari atau 3 bulan setelah pembedahan mayor seperti sectio caesarea dan coronary artery bypass graft. Kekhawatiran terjadinya perdarahan pada lokasi pembedahan merupakan pertimbangan utama dalam pemberian terapi trombolitik. Keputusan pemberian terapi trombolitik perlu didasarkan pada derajat keparahan stroke, jenis dan lokasi pembedahan sebelumnya, serta kemampuan untuk mengontrol perdarahan apabila komplikasi terjadi. Pada pasien post operatif dengan stroke akut yang luas karena oklusi pembuluh darah besar, terapi endovaskular lebih disarankan.[3]

Riwayat Pungsi Pembuluh Darah pada Area yang Tidak dapat Dikompresi

Riwayat pungsi pembuluh darah pada area yang tidak dapat dikompresi dalam 7 hari terakhir dianggap sebagai kontrainidikasi pada pedoman AHA/ASA 2013. Area yang dimaksud dalam hal ini meliputi tindakan pemasangan kateter vena pada area subklavia atau jugularis interna, pasca pemasangan sandapan pacemaker atau defibrillator, dan kateter dialisis.[1]

Perdarahan Gastrointestinal atau Genitourinari yang Baru

Perdarahan gastrointestinal atau genitouninari aktif atau riwayat dalam 21 hari terakhir merupakan kontraindikasi terapi trombolitik pada pedoman AHA/ASA 2013 dan label FDA, serta masuk dalam kriteria eksklusi uji klinis NINDS. Bukti ilmiah mengenai keamanan trombolisis pada kelompok pasien ini masih sedikit. Oleh karena itu, perlu dievaluasi apakah pasien memiliki lesi struktural pada sistem gastrointestinal atau genitourinari yang dapat menjadi sumber perdarahan. Pada kelompok pasien yang memiliki riwayat perdarahan dalam 21 hari terakhir dan lesi struktural, sebaiknya dianggap sebagai risiko tinggi jika diberikan terapi trombolitik.[1]

Kejang pada Onset

Kejang pada onset stroke merupakan kontraindikasi relatif pemberian trombolisis. Rasionalitas dari hal ini adalah kejang lebih mungkin disebabkan oleh stroke mimic paralisis Todd dibandingkan iskemia serebral akut.[3]

Infark Miokard Baru

Riwayat infark miokard baru dalam 3 bulan terakhir merupakan kontraindikasi relatif terhadap terapi trombolitik. Hal ini disebabkan karena potensi terjadinya perdarahan miokard yang dapat menyebabkan ruptur dinding miokard, perikarditis pasca infark yang dapat mengalami perdarahan, dan thrombus ventrikel yang bisa lepas karena lisis. Data penelitian pada kelompok pasien ini masih terbatas. Oleh karena itu, keputusan pemberian terapi trombolitik perlu mempertimbangkan derajat keparahan stroke dan jenis infark miokard sebelumnya.[3]

Lesi Struktural Sistem Saraf Pusat

Pada pedoman AHA/ASA 2013 dan label FDA, lesi struktural sistem saraf pusat seperti aneurisma, malformasi arteri-vena, malformasi kavernosa serebral, fistula arteri-vena dural, dan tumor otak dianggap sebagai kontraindikasi pemberian terapi trombolitik.[3] Bukti ilmiah terkait keamanan dan efikasi terapi trombolitik masih sangat terbatas. Berbagai data ilmiah yang ada mayoritas menunjukkan bahwa pemberian terapi trombolitik pada populasi ini berhasil dan memiliki potensi manfaat untuk stroke iskemik akut.[5]

Kesimpulan

Meskipun manfaat terapi trombolitik pada pasien stroke iskemik akut sudah terbukti secara ilmiah, tetapi penggunaannya masih belum optimal. Kontraindikasi terapi trombolitik yang dicantumkan pada pedoman tata laksana stroke iskemik kebanyakan berdasarkan dari kriteria eksklusi yang digunakan pada uji klinis terkait keamanan dan efikasi terapi trombolitik pada stroke iskemik akut. Secara khusus, banyak dari kontraindikasi terapi trombolitik yang dicantumkan belum didukung bukti ilmiah yang cukup. Dokter perlu mempertimbangkan rasio manfaat dan risiko pada masing-masing pasien dengan melihat berbagai faktor termasuk usia, komorbiditas, riwayat medis, riwayat pengobatan, dan derajat keparahan stroke.

Referensi