Insulin di otak berperan dalam modulasi perilaku makan, terjaganya energi di hipotalamus, dan proses terbentuknya memori di hipokampus. Reseptor insulin diekspresikan ke seluruh otak, termasuk di regio yang berperan dalam regulasi mood, seperti nukleus accumbens (NAc), area ventral tegmental (VTA), amigdala, dan nuclei raphe.[1]

Pada pasien gangguan depresi mayor tanpa komorbiditas diabetes mellitus tipe 2, ditemukan adanya intoleransi glukosa dan kegagalan untuk berespon terhadap insulin eksogen.[2] Selain itu, terdapat juga data yang menunjukkan bahwa resistensi insulin yang lebih menonjol berkaitan dengan derajat depresi yang lebih berat.[1,2]

Mekanisme Depresi Mencetuskan Resistensi Insulin

Terdapat beberapa mekanisme yang mungkin dapat menjelaskan bagaimana depresi dapat mencetuskan terjadinya resistensi insulin, antara lain:

• Depresi berkaitan dengan abnormalitas aksis HPA (hypothalamic–pituitary–adrenal) dan hiperkortisolemia. Kedua kondisi tersebut berefek antagonis terhadap insulin sehingga menyebabkan terjadinya resistensi insulin[2,3]
• Depresi berkaitan dengan terjadinya respons inflamasi kronis tingkat rendah. Respons inflamasi ini selanjutnya mencetuskan terjadinya apoptosis sel beta pankreas dan berpotensi menyebabkan resistensi insulin[2]
• Respons inflamasi pada kondisi depresi berupa peningkatan kadar sitokin, termasuk tumor necrosis factor alpha (TNF-α) dan interleukin 6 (IL-6), berkaitan dengan terjadinya desensitisasi reseptor insulin yang mengakibatkan terjadinya sindrom metabolik[2,3]
• Depresi juga berhubungan erat dengan disrupsi ritme sirkadian, inaktivitas fisik, dan perilaku diet yang buruk. Ketiga hal tersebut merupakan faktor risiko dari resistensi insulin[2]

Mekanisme Resistensi Insulin Mencetuskan Depresi

Sementara itu, resistensi insulin berkaitan dengan terjadinya depresi lewat mekanisme:

• Resistensi insulin berkaitan dengan disfungsi reseptor insulin dan jalur reseptor yang menghambat transpor glukosa ke dalam otak dan neuron. Glukosa sendiri merupakan sumber energi utama untuk neuron. Reduksi transpor glukosa ke neuron berdampak pada gangguan metabolisme energi di otak yang terjadi pada kondisi depresi dan diabetes mellitus tipe 2. Selanjutnya akan terjadi peningkatan apoptosis neuron, reduksi neurogenesis, dan peningkatan advanced glycation end product (AGE). Pada manusia, kadar AGE telah dilaporkan berkaitan beratnya gejala depresi[2,3]
• Secara fisiologis, insulin meningkatkan kadar hormon adrenokortikotropin dan kortikosteron, yang berfungsi untuk aktivasi aksis HPA. Adanya penumpulan reseptor insulin di nukleus arkuata dari hipotalamus mendorong terjadinya penurunan respons vasopressin yang berguna untuk mencegah stres[1]
• Pada hewan coba, juga ditemukan bahwa gangguan insulin dapat mengganggu metabolisme monoamine, seperti serotonin, dopamine, dan noradrenalin. Resistensi insulin juga berkaitan dengan gangguan signal dopamine dan mekanisme reward, sehingga akan mendorong terjadinya eksaserbasi tanda dan gejala depresi[2,4]

Efek Obat Antidiabetes Terhadap Gejala Depresi

Pengobatan depresi dengan antidepresan sering kali mengalami kegagalan dan berkembang menjadi resistensi antidepresan walaupun sudah dilakukan optimasi dosis dan durasi penggunaan. Adanya mekanisme resistensi insulin, baik pada depresi dan diabetes, membawa kecurigaan baru mengenai apakah obat antidiabetes juga akan bermanfaat sebagai antidepresan.[1,5]

Mekanisme Sinyal Insulin dan Efek Antidepresan Terkait

Terdapat data penelitian di tahun 2004 yang menunjukkan penggunaan intranasal insulin pada orang sehat, akan memperbaiki mood, memori, respons aksis HPA terhadap tes stres sosial, dan penurunan kadar kortisol. Namun, saat dilakukan penelitian pada subjek pasien dengan gangguan depresi mayor, dilaporkan bahwa insulin intranasal tidak memperbaiki skor depresi dan indeks neurokognitif jika dibandingkan dengan placebo. Hal ini menunjukkan kurangnya respons terhadap insulin kemungkinan berhubungan dengan adanya resistensi insulin intraselular. Hasil tersebut juga memunculkan hipotesis baru bahwa obat yang bekerja pada sinyal insulin akan memberikan hasil yang lebih baik.[1,5-7]

Sinyal insulin intraseluler terdiri dari 2 jalur utama, yaitu jalur insulin receptor substrate (IRS)-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Serine/threonine kinase (Akt) dan jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK). Kedua jalur tersebut juga terlibat dalam patofisiologi depresi. Selanjutnya, sinyal insulin juga meregulasi mood lewat modulasi neurogenesis, termasuk neurogenesis hipokampus. Perubahan sinyal insulin di otak turut menginduksi terjadinya disfungsi monoaminergik.[1]

Terdapat suatu penelitian pada hewan coba yang menunjukkan bahwa liraglutide bermanfaat dalam sinyal insulin, perbaikan performa memori, dan gejala depresi. Liraglutide sendiri bekerja sebagai analog incretin yang berikatan dengan reseptor glucagon-like peptide 1 (GLP-1-R) dan meningkatkan sinyal insulin. Penggunaan obat injeksi sendiri dianggap memiliki kelebihan berupa kemampuan melewati sawar darah otak.[1,7]

Saat ini baru terdapat penelitian awal (open label pilot study) penggunaan liraglutide selama 4 minggu pada 19 pasien dengan gangguan depresi mayor. Hasil sementara menunjukkan adanya perbaikan skor gejala dan fungsi kognitif jika dibandingkan dengan kondisi basal.[8]

Metformin

Terdapat data yang menunjukkan adanya keterkaitan metformin dengan regulasi energi selular, termasuk protein mitokondrial dan adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). Penelitian kohort di tahun 2014 terhadap pasien diabetes dengan komorbiditas depresi yang menggunakan metformin, menunjukkan adanya perbaikan perilaku depresif jika dibandingkan kondisi basal. Sementara itu, perbandingan efek antidepresan antara metformin dengan sertraline pada kelompok pasien dengan komorbiditas obesitas, saat ini masih dalam uji klinis tahap 4.[1]

Agonis Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPARγ)

Agonis PPARγ seperti thiazolidinediones, rosiglitazone, dan pioglitazone meningkatkan sensitivitas insulin dan digunakan sebagai obat antidiabetik. Rosiglitazone dan pioglitazone juga menunjukkan efek antidepresan pada beberapa penelitian. Namun, pioglitazone lebih berefek pada pasien dengan resistensi insulin dan efikasinya dilaporkan lebih baik pada subjek yang lebih muda.[1]

Efek Antidepresan terhadap Resistensi Insulin

Data mengenai interaksi antidepresan terhadap respons insulin, masih belum adekuat. Terdapat penelitian di tahun 2012 dan 2014 yang menunjukkan bahwa terapi depresi, terutama dengan agen serotonik seperti selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), dapat memperbaiki respons insulin. Sementara itu, data penelitian lain menunjukkan bahwa agen adrenergik, seperti tricyclic antidepressants (TCA), berkaitan dengan peningkatan risiko hiperglikemia dan resistensi insulin. Namun, terdapat data penelitian lain yang menunjukkan bahwa tidak ada kaitan antara antidepresan dengan sensitivitas insulin.[2]

Di sisi lain, uji klinis open label oleh Rashidian et al (2021) terhadap 95 penderita gangguan depresi mayor, menunjukkan bahwa resistensi insulin menjadi  prediktor dari respons terhadap antidepresan vortioxetine. Data tersebut menunjukkan bahwa kondisi resistensi insulin lebih tinggi berkaitan dengan fungsi fungsional dan kognitif yang lebih buruk dan respons terapi terhadap vortioxetine yang lebih buruk pula. Namun, hasil penelitian tersebut masih perlu diuji lebih lanjut, serta dilakukan pula evaluasi terhadap antidepresan jenis lainnya.[2]

Kesimpulan

Depresi dapat mencetuskan terjadinya resistensi insulin dan demikian pula sebaliknya. Mekanisme yang mungkin berperan dalam proses ini antara lain abnormalitas aksis HPA, respons inflamasi, gangguan fisik terkait depresi (disrupsi irama sirkadian, inaktivitas fisik, dan pola diet buruk), hambatan transpor glukosa ke neuron, serta gangguan metabolisme glukosa otak dan gangguan metabolisme monoamine.

Sebuah uji klinis terbaru (2021) menunjukkan bahwa resistensi insulin berkaitan dengan gejala depresi yang lebih berat dan respon terhadap pengobatan (dalam hal ini vortioxetine) yang lebih buruk. Meski demikian, masih diperlukan studi lebih lanjut untuk menarik kesimpulan dengan basis bukti adekuat mengenai apakah resistensi insulin berkaitan secara kuat dengan depresi, serta apakah obat antidiabetes dapat digunakan dalam manajemen depresi ataupun obat antidepresan dalam manajemen diabetes.