Obat beta-blocker nonselektif yaitu propranolol tengah diteliti kembali akan perannya dalam penatalaksanaan kanker payudara. Obat ini pertama kali dikembangkan pada tahun 1960 untuk menangani angina pektoris, dan sampai saat ini masih digunakan untuk menangani berbagai penyakit kardiovaskular, seperti penyakit jantung koroner.
Sifat nonselektif dari propranolol merupakan sebuah kelebihan karena obat ini ternyata juga dapat digunakan dalam kasus nonkardiovaskular, seperti hemangioma infantil, tirotoksikosis, tremor esensial, dan migrain. Propranolol juga menjadi salah satu kandidat utama obat antikanker baru yang sedang dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir, terutama untuk kanker payudara.[1,2]
Sampai saat ini, kanker payudara masih merupakan penyebab kematian akibat kanker tertinggi pada populasi wanita. Kemajuan dalam modalitas diagnostik dan penemuan terapi ajuvan telah berhasil meningkatkan angka harapan hidup pasien kanker payudara. Studi terbaru menunjukkan bahwa jaringan kanker payudara mengekspresikan adrenoreseptor beta-2 yang dapat dihambat oleh propranolol, sehingga obat ini diproyeksikan dapat berperan sebagai antikanker, khususnya kanker payudara.[3,4]
Rasionalisasi Penggunaan Propranolol pada Kanker Payudara
Panel garis sel kanker payudara telah diketahui mengekspresikan adrenoreseptor. Jalur sinyal adrenergik memiliki peranan penting dalam tumorigenesis, angiogenesis, imunosupresi, dan invasi sel kanker. Sebagai penghambat adrenoreseptor beta nonselektif, propranolol memiliki banyak mekanisme aksi yang relevan dengan patofisiologi kanker.
Berdasarkan sejumlah penelitian in vitro pada sel kanker dan in vivo pada hewan, propranolol diketahui memiliki efek antiproliferasi, antiangiogenik, antimetastasis, proapoptosis, dan imunomodulasi yang terdemonstrasi pada berbagai jenis kanker. Efek antiproliferasi dari propranolol dibuktikan dengan penanda Ki-67 yang menurun sebanyak 23% setelah penggunaan propranolol selama 3 minggu.[2,4,5]
Propranolol bekerja dengan cara menurunkan viabilitas sel kanker sekaligus menginhibisi migrasi pada panel garis sel kanker payudara. Selain itu, propranolol mampu menginhibisi transisi epitel ke mesenkim, menurunkan aktivitas faktor transkripsi proinflamasi dan prometastasis, serta mengurangi infiltrasi monosit pada sel tumor.[2,5]
Hipotesis Efek Profilaksis Beta-blocker terhadap Metastasis Kanker Payudara
Sebanyak 70–80% pasien kanker payudara mengalami metastasis ke tulang dan metastasis ke organ jauh, seperti otak, juga tidak jarang terjadi. Hal ini merupakan penyebab mortalitas yang cukup sering pada kanker payudara. Aktivasi sistem saraf simpatik meningkatkan kolonisasi sel kanker payudara ke tulang melalui sinyal neurohormonal pada stroma sumsum tulang. Efek beta-blocker yang menurunkan tonus simpatis dapat bermanfaat sebagai terapi ajuvan untuk mencegah metastasis ke tulang dan memperbaiki prognosis pasien kanker payudara.[2,6]
Efek Propranolol pada Subtipe Kanker Payudara
Terdapat tiga reseptor penting yang menjadi dasar klasifikasi dari subtipe kanker payudara, yaitu reseptor estrogen, reseptor progesteron, dan HER2 (human epidermal growth factor receptor 2). Efek propranolol pada masing-masing subtipe masih menjadi perdebatan. Beberapa ahli mengatakan bahwa efek propranolol tidak dipengaruhi oleh jenis reseptor yang diekspresikan pada masing-masing subtipe.
Sebuah studi retrospektif menunjukkan bahwa beta-blocker menurunkan angka metastasis dan meningkatkan progression free survival pada pasien kanker payudara subtipe tripel negatif. Sampai saat ini belum ditemukan studi yang konklusif terhadap subtipe kanker payudara lainnya. [2,7]
Bukti Ilmiah yang Relevan
Sebuah meta-analisis oleh Childers et al menunjukkan bahwa pemberian beta-blocker baik golongan selektif maupun nonselektif secara signifikan menurunkan mortalitas pasien kanker payudara.[8] Namun, analisis dari European Cancer Pharmacoepidemiology Network yang merangkum registri kanker payudara dari beberapa negara di Eropa menunjukkan bahwa propranolol dan golongan beta-blocker nonselektif tidak memiliki efek protektif terhadap kanker payudara dan tidak meningkatkan tingkat kesintasannya.[4]
Sebuah studi retrospektif yang melibatkan 404 pasien menilai hubungan antara penggunaan beta-blocker nonselektif dengan laju proliferasi tumor. Pada studi ini, ditemukan bahwa beta-blocker nonselektif yang diberikan pada pasien kanker payudara stadium I secara signifikan menurunkan laju proliferasi jika dibandingkan dengan kelompok yang tidak mengonsumsi beta-blocker nonselektif. Indeks proliferasi Ki-67 digunakan sebagai parameter laju proliferasi pada studi ini. Tidak ditemukan perbedaan signifikan pada penderita kanker stadium II, III, dan IV.[9]
Choy et al melakukan analisis terhadap data retrospektif terkait efek dari pemberian beta-blocker perioperatif pada pasien kanker payudara yang menjalani terapi pembedahan selama tahun 2010-2016. Beta-blocker mampu menurunkan rekurensi dan metastasis jauh pascaoperasi pada pasien kanker payudara stadium II. Tidak ada perbedaan bermakna pada pasien kanker payudara stadium III. Pemberian beta-blocker perioperatif juga tidak berpengaruh terhadap tingkat kesintasan secara keseluruhan.[10]
Kesimpulan
Propranolol merupakan salah satu kandidat obat antikanker baru yang memang cukup menjanjikan. Efek antagonis dari penyekat beda terhadap reseptor adrenergik beta yang diekspresikan oleh sel kanker payudara dapat menurunkan laju proliferasi, menghambat angiogenesis, dan mencegah metastasis dari sel kanker payudara. Sejauh ini, penelitian menunjukkan bahwa efek dari beta-blocker dapat memberikan hasil yang signifikan pada pasien kanker payudara subtipe tripel negatif dan pasien stadium dini (I atau II).
Sebagian besar analisis menggunakan metode uji acak terkontrol, yang merupakan baku emas penelitian eksperimental, walaupun masih terbatas pada penelitian in vivo. Selain itu, kebanyakan studi yang ada meneliti obat golongan beta-blocker secara umum. Oleh karena itu, masih diperlukan lebih banyak uji klinis yang spesifik terhadap penggunaan propranolol untuk mengetahui efikasinya pada kasus kanker payudara.
