Patofisiologi empiema dibedakan menjadi 3 tahap, yaitu tahap eksudatif, fibrinopurulen, dan organisasi. Pleura dalam kondisi normal memproduksi cairan pleura sekitar 0,01 mL/kg/jam. Normalnya, rongga pleura terisi cairan 5–10 mL yang disekresi dari pleura parietalis dan diserap melalui mekanisme tekanan gradien lewat pleura visceralis, drainase limfatik stoma dari pleura parietal, dan mekanisme seluler.[1,2,4]

Adanya infeksi paru, prosedur bedah, atau trauma dapat menyebabkan bakteri piogenik menginvasi rongga pleura dan membentuk pus yang mengisi rongga pleura. Proses perkembangan empiema dibagi menjadi 3 tahap berikut:

1. Tahap eksudatif: ada peningkatan IL-8 dan TNF alfa, sehingga menyebabkan peningkatan permeabilitas ke pembuluh darah perifer
2. Tahap fibrinopurulen: ada peningkatan cairan pleura dan invasi bakteri pada rongga pleura melalui endotelium yang rapuh
3. Tahap organisasi: lapisan kedua permukaan pleura menjadi tebal dan tidak elastis serta jaringan yang bersepta akan menjadi semakin fibrotik, sehingga ekspansi paru terhambat, fungsi paru menurun, dan rongga pleura yang bersepta akan membuat risiko infeksi semakin tinggi[1,2,4]