Patofisiologi kolangiokarsinoma berawal dari perubahan pada sel epitel bilier, baik intrahepatik maupun ekstrahepatik. Lebih dari 90% kolangiokarsinoma merupakan adenokarsinoma dan sisanya merupakan tumor sel skuamosa. Penyebab perubahan kolangiosit menjadi sel ganas hingga saat ini masih belum diketahui.

Inflamasi jangka lama dengan primary sclerosing cholangitis (PSC) atau adanya infeksi parasit kronis diduga berperan dalam menginduksi terjadinya hiperplasia, proliferasi seluler, dan transformasi malignansi. Terjadinya refluks enzim pankreas, kolestasis, dan inflamasi kronis pada PSC menyebabkan aktivasi kolangiosit, apoptosis, dan peningkatan turnover sel. Mekanisme tersebut terlibat dalam jalur karsinogenesis. Kolangiokarsinoma intrahepatik dapat berkaitan dengan kolitis ulseratif kronis dan kolesistitis kronis.[3,6]

Kolangiokarsinoma cenderung berkembang perlahan dan menginfiltrasi dinding dari duktus. Penyebaran lokal terjadi pada hepar, porta hepatis, dan kelenjar getah bening regional dari seliak dan pankreatikoduodenal.[6]