Inaktivasi VHL menyebabkan gangguan degradasi hypoxia-inducible factor (HIF), sehingga terjadi akumulasi HIF meskipun dalam kondisi normoksia. Aktivasi HIF memicu ekspresi berbagai gen yang berperan dalam angiogenesis, proliferasi, dan kelangsungan hidup sel tumor.[5–8]

Selain VHL, perubahan genetik lain yang berhubungan dengan karsinoma sel renal herediter meliputi mutasi pada polybromo 1 (PBRM1), breast cancer susceptibility gene 1 associated protein 1 (BAP1), dan SET domain containing 2 (SETD2), yang berperan dalam regulasi kromatin dan ekspresi gen. Mutasi pada gen-gen ini berkontribusi terhadap ketidakstabilan genom dan perubahan regulasi transkripsi yang mendukung proses karsinogenesis.[7,8]

Birt–Hogg–Dubé syndrome merupakan sindrom herediter lain yang berkaitan dengan karsinoma sel renal, yang disebabkan oleh mutasi germline pada gen folliculin (FLCN) dan diturunkan secara autosomal dominan, sehingga meningkatkan risiko terbentuknya tumor ginjal yang sering bersifat bilateral dan multifokal. Akumulasi berbagai perubahan genetik tersebut menyebabkan heterogenitas tumor serta meningkatkan potensi progresivitas dan agresivitas.[1,2,9]

Angiogenesis dan Proliferasi Tumor

Aktivasi jalur HIF menyebabkan peningkatan ekspresi faktor angiogenik seperti vascular endothelial growth factor (VEGF), yang berperan penting dalam pembentukan pembuluh darah baru. Angiogenesis ini memungkinkan tumor memperoleh suplai oksigen dan nutrisi yang cukup untuk mendukung pertumbuhan yang cepat.[5–8]

Selain angiogenesis, jalur proliferasi sel juga mengalami aktivasi melalui berbagai mediator molekuler, termasuk jalur phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/ mammalian target of rapamycin (mTOR). Aktivasi jalur ini meningkatkan pertumbuhan sel, menghambat apoptosis, dan memperkuat kemampuan invasi serta metastasis sel tumor.[6–8]

Disregulasi Metabolisme dan Stres Oksidatif

Sel pada karsinoma sel renal menunjukkan perubahan metabolisme yang signifikan, termasuk peningkatan glikolisis aerobik (efek Warburg) dan adaptasi terhadap kondisi hipoksia. Perubahan ini memungkinkan sel tumor tetap bertahan dan berkembang dalam lingkungan dengan suplai oksigen terbatas.[6–8]

Disregulasi metabolisme juga berkaitan dengan peningkatan produksi reactive oxygen species (ROS) yang menyebabkan stres oksidatif. Kondisi ini dapat memicu kerusakan DNA lebih lanjut serta mempercepat akumulasi mutasi yang mendukung progresi tumor. Pada beberapa bentuk herediter seperti yang melibatkan mutasi fumarate hydratase, terjadi akumulasi metabolit yang memperkuat kondisi pseudo-hipoksia dan mempercepat karsinogenesis.[6–8]

Peran Microenvironment dan Sistem Imun

Microenvironment tumor terdiri dari berbagai komponen seperti sel imun, fibroblas, dan matriks ekstraseluler yang berinteraksi dengan sel kanker. Interaksi ini berperan dalam mendukung pertumbuhan tumor, angiogenesis, serta proses invasi dan metastasis.[7,8]

Selain itu, sel pada karsinoma sel renal memiliki kemampuan untuk menghindari sistem imun melalui mekanisme immune evasion, seperti peningkatan ekspresi checkpoint imun. Hal ini menyebabkan respons imun terhadap tumor menjadi tidak efektif dan turut berkontribusi terhadap resistensi terapi, yang menjadi dasar penggunaan imunoterapi pada karsinoma sel renal.[7,8]

 

 

Penulisan pertama oleh: dr. Putri Kumala Sari