Patofisiologi cluster type headache atau nyeri kepala klaster belum sepenuhnya diketahui. Dilatasi vaskular, stimulasi nervus trigeminus, dan efek sirkadian merupakan beberapa hal yang dihubungkan dengan cluster type headache. [10] Periodisitas serangan menunjukkan  keterlibatan hipotalamus dan pengaturan irama sirkadian dalam patomekanisme cluster type headache. [9] Positron emission tomography (PET) menunjukkan aktivasi gray matter hipotalamus posterior pada serangan klaster yang diinduksi nitrogliserin (nitroglycerin-induced cluster attack). [9,11]

Selain itu, stimulasi ganglion trigeminal menyebabkan pelepasan calcitonin gene-related peptide (CGRP) dan substansi P pada sirkulasi kranial. Aktivasi sistem trigeminovaskular ini menyebabkan peningkatan kadar CRPG plasma vena jugular eksterna pada saat serangan. Peningkatan vasoactive intestinal polypeptide vena kranial juga ditemukan pada saat serangan, mengindikasikan adanya aktivasi sistem saraf parasimpatis kranial. Aktivasi saraf parasimpatis dipercaya berhubungan dengan injeksi konjungtiva ipsilateral, lakrimasi, kongesti nasal, rhinorrhea, dan edema palpebra. [9,12]

Dilatasi vaskular diduga juga berhubungan dengan patogenesis cluster type headache, walaupun peranan pastinya masih belum jelas. Peningkatan aliran darah ekstrakranial hanya terjadi setelah onset nyeri, sehingga perubahan vaskular ini sering dianggap sebagai efek sekunder. [4]