Pengaruh Jangka Panjang Kortikosteroid Antenatal terhadap Kesehatan Bayi

Oleh :
dr. Sunita

Kortikosteroid antenatal sering digunakan untuk pematangan paru pada janin yang berisiko lahir preterm. Namun, pengaruh jangka panjang terhadap kesehatan bayi masih belum banyak diketahui dokter.

Bukti manfaat penggunaan kortikosteroid antenatal untuk pematangan paru pada bayi yang berisiko lahir preterm telah banyak dipelajari. Aplikasi intervensi ini juga telah meluas tak hanya di negara maju, tapi juga di negara berkembang. Meskipun demikian, masih banyak aspek keamanan klinis dari paparan kortikosteroid antenatal terhadap bayi preterm yang belum banyak diketahui. Beberapa studi menunjukkan bahwa terdapat kemungkinan adanya hubungan antara paparan kortikosteroid di fase awal kehidupan terhadap peningkatan risiko tekanan darah tinggi, resistensi insulin, dan gangguan metabolisme lemak di usia dewasa[1,2]. Sementara itu, beberapa penelitian menunjukkan hasil yang saling bertentangan terkait pengaruh paparan kortikosteroid prenatal terhadap perkembangan saraf-perilaku dan gangguan kepribadian pada anak-anak[3–5]. Walaupun informasi tentang dampak jangka panjang jarang dibahas dalam praktik klinis sehari-hari, hal ini akan menjadi bahan pertimbangan yang penting khususnya bagi orang tua yang ingin mengetahui risiko jangka panjang yang mungkin terjadi terkait pemberian terapi terhadap janin yang berisiko lahir preterm.

premature baby

 

Dasar Teori Pengaruh Jangka Panjang Kortikosteroid Antenatal

Dasar teori yang mencoba menerangkan bagaimana kortikosteroid menimbulkan efek kesehatan jangka panjang pada individu merupakan salah satu bagian dari hipotesis Asal Usul Perkembangan Kesehatan dan Penyakit (Developmental Origins of Health and Disease/DOHaD). Teori ini dibangun secara ekstensif dan panjang, menggabungkan temuan penelitian pada hewan coba, kemudian menempatkan temuan tersebut sesuai konteks penyakit kronik yang dikaji[6].

Hipotesis DOHaD terkait pengaruh kortikosteroid antenatal menyebutkan bahwa peningkatan paparan glukokortikoid terhadap janin dalam kandungan dapat menyebabkan penurunan berat badan janin saat lahir serta berhubungan dengan risiko kardiovaskuler jangka panjang seperti hipertensi, resistensi insulin, dan gangguan kognitif serta masalah kesehatan mental saat dewasa[7].

Peningkatan paparan glukokortikoid pada janin yang lahir preterm dapat berasal dari peningkatan produksi glukokortikoid endogen maupun masuknya glukokortikoid dari luar tubuh. Pada penelitian dengan hewan coba, pemberian deksametason dosis 100 µg/kgBB/hari pada hewan yang hamil selama beberapa hari terakhir masa kehamilan menyebabkan penurunan berat badan, peningkatan kadar kortikosteron basal, serta peningkatan tekanan darah pada janin setelah dilahirkan. Selain itu, paparan glukokortikoid eksogen menjelang persalinan aterm pada kera menyebabkan perubahan signifikan pada perkembangan struktural hipokampus yang berlanjut hingga berbulan-bulan setelah persalinan. Selain itu, janin pada hewan coba yang terpapar glukokortikoid memiliki kadar kortisol basal dan plasma yang lebih tinggi saat terpicu stres dibandingkan janin yang tidak terpapar glukokortikoid prenatal[8].

Pada manusia, terdapat bukti yang menunjukkan bahwa paparan kortikosteroid antenatal berkaitan dengan penurunan lingkar kepala janin dan berat janin saat lahir. Elfayomy dan Almasry dalam penelitian mereka menemukan bahwa paparan kortikosteroid antenatal multipel secara signifikan berkaitan dengan penurunan berat badan lahir janin, panjang badan, lingkar kepala, dan berat plasenta dibandingkan kelompok kontrol maupun yang mendapat kortikosteroid antenatal satu kali[9]

Efek Jangka Panjang Kortikosteroid Antenatal Pada Hewan Coba

Studi tentang efek jangka panjang kortikosteroid antenatal pada hewan coba menunjukkan bahwa paparan glukokortikoid dapat menyebabkan gangguan metabolik yang berkaitan dengan adaptasi pada sejumlah organ seperti hati dan pankreas. Penelitian pada tikus mengungkap adanya penurunan berat janin tikus saat lahir, peningkatan kejadian hipertensi, dan toleransi glukosa terganggu terkait paparan karbenoksolon sebagaimana terlihat pada janin dari tikus yang terpapar deksametason antenatal[10]. Namun, berbagai gangguan metabolik tersebut tidak tampak ketika induk dari janin menjalani adrenalektomi yang mendukung adanya peran glukokortikoid maternal dalam pemrograman profil metabolik janin.

Selain itu, pemberian deksametason pada induk tikus di akhir masa gestasi juga berkaitan dengan pertumbuhan janin terhambat yang berdampak pada hiperglikemia puasa, peningkatan respons insulin terhadap glukosa, dan ekspresi enzim glukoneogenesis di hati pada janin yang berlangsung bahkan hingga usia 8 bulan pasca kelahiran. Pada spesies domba, pemberian betametason antenatal dosis tunggal juga menyebabkan resistensi insulin pada janin domba yang efeknya masih terlihat hingga 6-12 bulan pasca kelahiran[11].

Di samping pengaruhnya terhadap fungsi profil metabolik, paparan kortikosteroid antenatal juga menyebabkan perubahan fungsi ginjal dan tekanan darah. Pada percobaan dengan domba, Zhang et al menemukan bahwa pemberian kombinasi betametason asetat dan betametason fosfat menyebabkan penurunan jumlah glomerulus hingga 26% dan hal ini terlihat bahkan hingga usia 7 tahun pada tikus yang terpapar dengan deksametason[12,13]. Pada penelitian lainnya, Levitt et al menyimpulkan bahwa kortikosteroid antenatal berhubungan dengan perubahan fungsi aksis hipotalamus-pituitari-adrenokorteks (HPA) serta peningkatan tekanan darah saat dewasa. Namun, perubahan pada aksis HPA ini tidak secara spesifik berkaitan dengan perubahan pada area di otak yang telah diketahui berhubungan dengan regulasi sentral tekanan darah[14].

Sementara itu, glukokortikoid juga merupakan modulator poten sistem imun yang dapat menyebabkan apoptosis pada sel T imatur. Gieras et al mempelajari efek jangka panjang dari pengaruh glukokortikoid antenatal terhadap perubahan sistem imun hewan coba yang terpapar glukokortikoid in utero. Dari penelitian yang mereka lakukan, Gieras et al mengungkap bahwa paparan betametason prenatal secara bermakna menurunkan jumlah sel limfosit T patogenik sehingga menurunkan insidens diabetes tipe 1. Sebaliknya, pada model tikus yang rentan terhadap penyakit lupus, kortikosteroid prenatal justru meningkatkan jumlah sel yang rentan terhadap reaksi autoimun[15]. Hal ini mengisyaratkan bahwa pengaruh paparan glukokortikoid antenatal terhadap hewan coba sangat sulit diprediksi dan dapat menimbulkan fenotip yang berbeda-beda pada berbagai penyakit yang didasari kelainan autoimun.

Bukti Klinis Dampak Jangka Panjang Kortikosteroid Antenatal Pada Bayi

Pengumpulan bukti klinis dampak jangka panjang kortikosteroid antetanal pada bayi preterm memberikan tantangan teknis yang signifikan. Pertama, riwayat prematuritas semata dapat menjadi faktor risiko yang mempengaruhi luaran buruk pada janin preterm. Pada situasi klinis sehari-hari, kelainan janin intrauterin tidak selalu dengan mudah dikenali sehingga efek kortikosteroid antenatal semakin rancu. Kedua, ancaman persalinan preterm biasanya berkaitan pula dengan pemberian berbagai kelompok obat seperti antibiotik, magnesium sulfat, tokolitik yang saling berinteraksi, dan sama-sama dapat mempengaruhi luaran buruk pada janin preterm. Ketiga, berbagai penelitian pada manusia terkait topik ini umumnya merupakan kohort retrospektif maupun prospektif yang membuat interpretasi hasil perlu disikapi dengan lebih bijak. Meskipun demikian, ada banyak hal yang penting diketahui terkait pengaruh jangka panjang kortikosteroid terhadap kesehatan bayi preterm.

Pada hewan coba, glukokortikoid menyebabkan perubahan fungsi aksis HPA yang merupakan modulator terhadap respons stres[8]. Hal ini juga sejalan dengan temuan Alexander et al dalam penelitian klinis mereka tentang pengaruh paparan kortikosteroid antenatal terhadap respons stres jangka panjang. Studi ini menyimpulkan bahwa pemberian kortikosteroid dosis tunggal pada usia kehamilan 30 minggu pada bayi yang lahir aterm berkaitan dengan peningkatan kadar kortisol plasma ketika terpicu stres psikologis pada anak perempuan berusia 6-11 tahun dibandingkan kelompok kontrol. Meskipun penelitian ini berpotensi menjelaskan perbedaan kerentanan fisik dan psikologis individu terhadap stres berkaitan dengan riwayat paparan kortikosteroid prenatal, desain penelitian yang berupa studi potong lintang membatasi pemanfaatan kesimpulan dari penelitian ini pada populasi yang lebih luas[16]. Selain itu, dalam penelitian mereka juga belum cukup jelas apakah partisipan tidak pernah mendapat paparan kortikosteroid lain selain saat prenatal. Hal ini sangat mungkin mempengaruhi kadar kortisol terhadap stres seperti halnya paparan kortikosteroid antenatal.

Terkait sistem kardiovaskuler dan risiko penyakit metabolik, sejauh ini bukti ilmiah tentang hubungan keduanya terhadap riwayat paparan kortikosteroid antenatal masih terbatas. Sebuah penelitian prospektif follow-up randomized controlled trial (RCT) mengungkapkan bahwa pemberian bethamethasone prenatal yang bertujuan untuk pematangan paru janin tidak mempengaruhi tekanan darah anak saat usia 6 tahun [17]. Sementara itu, studi lainnya yang merupakan studi kohort menemukan bahwa individu dewasa muda yang terpapar kortikosteroid antenatal memiliki penurunan distensibilitas (kelenturan) aorta asendens dibandingkan kelompok kontrol. Meskipun analisis lanjutan dari studi ini tidak mendukung kaitan langsung antara fenomena tersebut terhadap paparan kortikosteroid antenatal, dampak lanjutan kekakuan arteri ini tetap perlu dikaji lebih lanjut dalam hubungannya dengan peningkatan risiko kardiovaskuler[18].

Asosiasi antara paparan kortikosteroid antenatal terhadap risiko penyakit alergi di masa anak-anak dan dewasa telah dijabarkan oleh Pole dan Tseng. [19,3] Pole et al dalam penelitian mereka menyimpulkan bahwa penggunaan steroid antenatal meningkatkan risiko asma pada anak usia 3-6 tahun hingga 20% dibandingkan dengan kelompok kontrol[19]. Sejalan dengan temuan Pole tersebut, Tseng et al juga menemukan korelasi antara paparan kortikosteroid antenatal dengan peningkatan penyakit alergi seperti asma dan rinitis alergi[3]. Selain itu, Tseng et al juga melaporkan skor indeks perkembangan mental oleh Skala Bayley (Mental Development Indeks/MDI) yang lebih tinggi pada bayi yang terpapar kortikosteroid antenatal dibandingkan kelompok kontrol.

Walaupun kedua studi tersebut memberikan sudut pandang baru tentang pengaruh kortikosteroid antenatal terhadap penyakit alergi, masih terdapat banyak keterbatasan yang membuat interpretasi hasil penelitian perlu disikapi dengan bijak. Pertama, keduanya merupakan studi kohort retrospektif yang rentan bias dalam pengumpulan informasi terkait diagnosis asma, prevalensi asma di populasi yang menjadi sasaran penelitian, serta derajat paparan kortikosteroid yang diterima ibu terhadap janin. Kedua, masing-masing studi tersebut tidak memasukkan kriteria standar baku diagnosis penyakit asma sebagai pembanding sehingga tidak diketahui apakah insidens asma yang dilaporkan dalam kedua studi tersebut cukup valid. Pada anak-anak, diagnosis asma memang agak sulit dibedakan dari penyakit pernapasan lain yang juga disertai mengi sedangkan metode diagnostik seperti spirometri tidak terlalu banyak membantu.

Kesimpulan

Bukti ilmiah yang berasal dari percobaan hewan dan penelitian klinis tentang dampak jangka panjang penggunaan kortikosteroid antenatal terhadap bayi preterm telah cukup berkembang. Pengaruh paparan kortikosteroid antenatal terhadap risiko kesehatan jangka panjang bayi preterm didasarkan pada teori tentang Asal Usul Perkembangan Kesehatan dan Penyakit (Developmental Origins of Health and Disease/DOHad). Teori ini sangat erat kaitannya dengan adanya perubahan aksis hipotalamus-pituitari-adrenokorteks (HPA) sebagai determinan risiko kesehatan jangka panjang pada individu. Namun, hal ini belum dapat dibuktikan secara tegas, khususnya terkait level aksis HPA yang terpengaruh oleh paparan glukokortikoid dan menimbulkan risiko penyakit di kemudian hari.

Terlepas dari keterbatasan teoritis tersebut, bukti pada hewan coba menunjukkan efek jangka panjang glukokortikoid antenatal yang sporadis. Hipertensi, gangguan toleransi glukosa, perubahan ekspresi enzim pada jalur metabolisme glukosa, serta perubahan struktural pada glomerulus merupakan berbagai efek yang dapat diamati pada janin hewan yang lahir dari induk yang terpapar kortikosteroid. Selain itu, model penyakit autoimun pada hewan coba membuktikan bahwa dampak kortikosteroid antenatal terhadap perubahan sistem imun janin sulit untuk diprediksi.

Pada manusia, hubungan paparan glukokortikoid antenatal terhadap risiko kesehatan jangka panjang di berbagai sistem organ menunjukkan hasil yang bervariasi. Sejauh ini, bukti yang ada mendukung argumen bahwa tidak terdapat hubungan antara penggunaan kortikosteroid antenatal terhadap risiko kardiovaskuler, diabetes, dan profil lipid saat dewasa. Namun, sejumlah studi mengungkap adanya kemungkinan hubungan antara paparan glukokortikoid antenatal terhadap peningkatan risiko penyakit alergi pada anak-anak serta modifikasi indeks perkembangan mental. Meskipun demikian, hal ini perlu disikapi dengan bijak mengingat kesimpulan tersebut didapatkan dari studi kohort retrospektif dengan segala keterbatasan studi.

Referensi