Pemeriksaan Biomarker untuk Cedera Otak Traumatik

Oleh dr. Irwan S, SpKJ, PhD.

Biomarker untuk menentukan diagnosis dan prognosis cedera otak traumatik merupakan topik yang terus diteliti dan dikembangkan. Saat ini, cedera otak traumatik diklasifikasikan menggunakan kombinasi hasil temuan klinis dan radiologis. Walau demikian, terdapat keterbatasan dari kombinasi keduanya, misalnya pada cedera aksonal difus (diffuse axonal injury). Pada kondisi ini, hanya ditemukan kelainan minor pada hasil CT yang tidak sesuai dengan kondisi klinis dan prognosis yang buruk.

Cedera otak traumatik / traumatic brain injury (TBI) adalah jejas struktural pada otak atau gangguan fungsi fisiologis otak yang diinduksi oleh trauma akibat kekuatan dari luar. TBI bisa diklasifikasikan sebagai ringan, sedang, dan berat [1,2]. Klasifikasi TBI didasarkan pada kerusakan struktural akibat trauma berdasarkan pemeriksaan radiologi dan temuan klinis seperti periode kehilangan kesadaran (pingsan) pascatrauma, penurunan kesadaran, amnesia, dan skor Glasgow coma scale segera setelah trauma [1].

Depositphotos_14015978_m-2015_compressed

TBI merupakan kondisi yang dinamis yang terdiri dari dua fase, yaitu

  • Fase primer, yaitu konsekuensi langsung dari kekuatan luar yang mengenai otak, termasuk terjadinya distorsi akson, kerusakan pembuluh darah, dan kerusakan membran sel
  • Fase sekunder, yaitu ketika tubuh berusaha untuk mengembalikan homeostasis dengan cara membatasi dan memperbaiki kerusakan yang terjadi

Pada fase primer akan dilepaskan berbagai biomarker penanda kerusakan yang bisa digunakan untuk mendeteksi dan menilai TBI [3].

TBI merupakan kejadian yang sering ditemui dalam setting gawat darurat. Penilaian yang dilakukan untuk TBI hanya berdasarkan penilaian klinis hasil pemeriksaan radiologi seperti computed tomography scanning (CT Scan) dan magnetic resonance imaging (MRI). CT Scan kepala mempunyai sensitivitas yang rendah dan membuat pasien terpapar radiasi. Banyak pasien yang mengalami TBI menunjukkan penampilan anatomis yang normal pada pemeriksaan CT Scan. Sebaliknya, MRI otak mempunyai sensitivitas tinggi namun merupakan pemeriksaan yang mahal dan tidak tersedia di sembarang tepat [1,4]. Untuk itu diperlukan pemeriksaan lain yang bisa digunakan untuk menilai TBI.

Parameter Laboratorium untuk Cedera Otak Traumatik

Saat ini, pedoman diagnosa cedera otak traumatik belum memasukkan penggunaan biomarker untuk menentukan diagnosis dan prognosis cedera otak traumatik. Namun, terdapat studi yang meneliti biomarker untuk cedera otak traumatik dengan hasil yang menjanjikan. Biomarker yang ada dibagi dalam 3 kategori, yaitu biomarker kerusakan astrosit, kerusakan aksonal, dan jejas neuronal.

Biomarker Kerusakan Astrosit

Astrosit adalah sel glia yang berperan dalam mendukung dan melindungi neuron di sistem saraf pusat. Astrosit mempunyai banyak fungsi, di antaranya adalah memberikan dukungan biokimia untuk sel endotel yang membentuk blood brain barrier, regulasi biokimia dan nutrisi neuron, dan memegang peran dalam proses perbaikan dan scarring bila terjadi trauma di sistem saraf pusat [1]. Beberapa marker astrosit bisa digunakan sebagai marker untuk menilai kerusakan pada sistem saraf pusat.

S100β

S100β adalah calcium binding protein yang terutama ditemukan dalam sitosol astrosit dan sel Schwann. Penelitian menunjukkan adanya korelasi antara peningkatan kadar S100β dalam darah dengan abnormalitas hasil pemeriksaan CT Scan otak [5,6]. Peningkatan kadar serum S100β juga terjadi pada post concussion syndrome dan gangguan kognisi transien pasca trauma kepala [7]. Peningkatan ini juga berhubungan dengan abnomalitas hasil pemeriksaan MRI dan gejala-gejala gangguan neuropsikologis pasca trauma [8].

Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)

GFAP adalah protein struktural astrosit. Peningkatan kadar GFAP dalam serum ditemukan pada pasien dengan TBI sedang dan berat. Kadar GFAP juga berhubungan dengan luaran yang buruk dalam 6 bulan pasca trauma [9]. Kadar serum GFAP juga berhubungan dengan abnormalitas CT-scan pada pasien dengan TBI [10].

Biomarker Kerusakan Aksonal

Akson bertugas menyalurkan impuls dari badan sel ke neuron berikutnya. Tingkat keparahan kerusakan aksonal sering kali tidak sesuai dengan hasil temuan klinis. Kerusakan aksonal berat dengan kondisi klinis yang parah, seperti kondisi vegetatif persisten, dapat memiliki temuan CT scan yang minimal. Untuk itu, biomarker bermanfaat untuk membantu dokter menentukan diagnosis dan prognosis pada cedera aksonal difus (diffuse axonal injury).

Terdapat 3 biomarker yang bisa digunakan sebagai biomarker untuk kerusakan aksonal.

Alpha II Spectrin Breakdown Products (SBDP)

Alpha II SBDP adalah komponen utama sitoskeleton dari akson. Kadar protein ini dalam cairan cerebrospinal dilaporkan mengalami peningkatan pada TBI dan berhubungan dengan derajat beratnya jejas dan luaran klinis [11,12].

Protein Tau

Tau adalah protein intraseluler yang terlibat dalam penyusunan mikrofilamen dan transport aksonal. Metabolit protein tau, yaitu c-tau, mengalami peningkatan kadar dalam cairan cerebrospinal pada TBI dan berhubungan dengan luaran klinis [13,14]. Peningkatan kadar c-tau juga bisa terdeteksi dalam serum.

Neurofilamen

TBI akan menyebabkan banyak ion kalsium yang masuk ke dalam neuron dan memicu cascade fosforilasi yang turut berkontribusi pada timbulnya jejas neuronal. Peningkatan kadar hyperphosphorylated neurofilaments (p-NF) ditemukan pada cairan cerebrospinal pasien-pasien dengan TBI [15] dan juga dalam darah vena anak-anak dengan TBI [16].

Biomarker Jejas Neuronal

Neuron merupakan sel yang mampu mentransmisikan berbagai sinyal elektrik dan kimiawi. Terdapat 2 marker neuronal yang bisa digunakan untuk menilai jejas neuronal.

Neuron Specific Enolase (NSE)

NSE adalah enzim yang ditemukan dalam badan sel neuron di seluruh sistem saraf. Kadar NSE dalam serum dilaporkan mengalami peningkatan pasca jejas neuronal. Pada pasien dengan TBI berat, kadar NSE dalam darah pada 72 jam pascatrauma berhubungan dengan luaran yang buruk [17,18]. NSE bisa digunakan sebagai marker fase akut, namun spesifisitasnya rendah karena juga dihasilkan oleh eritrosit [3].

Ubiquitin C-Terminal Hydrolase Isozyme L1 (UCH-L1)

UCH-L1 adalah enzim yang terlibat dalam metabolisme ubiquitin dalam neuron. Peningkatan kadar UCH-L1 dalam darah ditemukan pada pasien-pasien dengan TBI ringan dan sedang dalam satu jam pasca trauma. Kadarnya UCH-L1 juga berhubungan dengan kelainan struktural yang terdeteksi lewat CT-scan [19].

Myelin Binding Protein (MBP)

MBP akan dilepaskan ke cairan cerebrospinal ketika terjadi disrupsi pada myelin atau pada TBI. Meskipun kadar MBP dalam darah bisa digunakan sebagai marker kerusakan saraf, namun MBP juga dilepaskan oleh sistem saraf perifer. Sehingga MBP tidak spesifik digunakan sebagai marker kerusakan sistem saraf pusat [3].

Hasil Penelitian terkait Biomarker untuk Cedera Otak Traumatik

Kadar S100β dan NSE dalam serum mengalami peningkatan pasca trauma kepala, namun dinyatakan bahwa kadar S100β lebih superior dalam memprediksi luaran pada TBI ringan dan berat. Peningkatan kadar serum S100β dapat ditemukan segera setelah trauma dapat digunakan untuk memprediksi luaran neuropsikologis yang lebih buruk dalam 2 minggu dan 6 bulan pasca trauma. Sedangkan kadar NSE mengalami peningkatan secara lebih lambat [4]. Namun penelitian lain menunjukkan bahwa S100β mempunyai sensitivitas dan spesifisitas yang buruk karena dipengaruhi oleh adanya trauma ortopedik [20]. Hal ini membatasi manfaat penggunaan S100β pada TBI ringan yang tidak disertai dengan trauma ortopedik.

Kadar dalam serum GFAP dan UCH-L1 dilaporkan mengalami peningkatan secara signifikan segera setelah terjadinya trauma dan hal ini hanya ditemukan pada pasien-pasien dengan trauma kepala [1,3]. Hal ini menunjukkan bahwa kadar serum GFAP dan UCH-L1 bisa digunakan sebagai marker untuk mendeteksi adanya TBI.

Kadar c-tau dalam cairan cerebrospinal meningkat secara signifikan pasca trauma kepala, namun ternyata tidak tercermin dalam serum. Kadar c-tau dalam serum tidak berkorelasi dengan adanya trauma pada pemeriksaan CT-scan [1,21].

Kadar SBDP dalam serum mengalami peningkatan signifikan pada TBI sedang dan berat, namun tidak ditemukan pada TBI ringan. Hal ini membatasi penggunaannya pada kasus-kasus TBI ringan [1,22].

Kombinasi Biomarker untuk Menentukan Cedera Otak Traumatik

Setiap marker mempunyai kelebihan dan kekurangan. Karena itu menggunakan kombinasi beberapa marker akan lebih superior dalam mendeteksi adanya TBI dan luaran yang lebih buruk pada TBI. Studi menemukan bahwa penggunaan kombinasi biomarker UCH-L1 dan GFAP lebih superior dibandingkan dengan penggunaan masing-masing biomarker saja [23].

Keterbatasan Penggunaan Biomarker untuk Cedera Otak Traumatik

Masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan pilihan kombinasi biomarker dan cut-off point yang sebaiknya digunakan untuk diagnosa cedera otak traumatik. Selain itu, dokter juga harus memperhatikan keterbatasan penggunaan biomarker, yaitu tidak dapat menggambarkan patologi lain yang diakibatkan oleh cedera otak traumatik, misalnya gangguan metabolik, jejas vascular, dan inflamasi sekunder pasca cedera otak traumatik. Karenanya, tetap diperlukan pemeriksaan menyeluruh untuk menilai kondisi klinis pasca TBI dan menilai luaran secara komprehensif.

Kesimpulan

Cedera otak traumatik merupakan salah satu trauma yang sering ditemukan di unit gawat darurat. Penilaian klinis cedera otak traumatik mengandalkan riwayat perjalanan penyakit dan pemeriksaan radioimaging. Namun pemeriksaan radiologi ternyata mempunyai sensitivitas rendah pada kasus-kasus cedera otak traumatik ringan dan sedang. Risiko radiasi dari CT scan, serta ketersediaan alat dan harga dari MRI juga menjadi hambatan dari pemeriksaan radiologi untuk cedera otak traumatik. Hasil temuan radiologis juga bisa tidak sesuai dengan kondisi klinis dan prognosis pasien, misalnya pada kasus cedera aksonal difus.

Biomarker untuk cedera otak traumatik terus diteliti untuk membantu menentukan diagnosis dan prognosis cedera otak traumatik pada pasien. Kadar biomarker kerusakan astrosit, kerusakan aksonal, dan biomarker jejas neuronal bisa digunakan untuk kepentingan ini. Marker ini menunjukkan potensi untuk menilai tingkat kerusakan dan memprediksi luaran klinis pasca cedera otak traumatik, namun tidak bisa menggambarkan patologi lain yang ditimbulkan oleh cedera otak traumatik. Masih diperlukan studi kohort lanjutan dengan sampel lebih besar untuk menilai penggunaan biomarker ini pada praktik klinis.

Referensi