Farmakologi Doxorubicin
Secara farmakologi, doxorubicin bekerja sebagai agen sitotoksik dengan menghambat sintesis DNA dan RNA. Efek ini dapat menghambat dan menghentikan perkembangan neoplasma lebih lanjut. Doxorubicin akan dimetabolisme di hepar dan sebagian besar ekskresinya dilakukan melalui sistem bilier.[1-3]
Farmakodinamik
Efek sitotoksik doxorubicin pada sel-sel ganas terjadi melalui ikatan doxorubicin secara langsung dengan DNA (interkalasi) dan melalui inhibisi enzim topoisomerase II. Aktivitas ini menyebabkan kerusakan pada untai DNA, inhibisi replikasi nukleotida, dan inhibisi aktivitas polimerase DNA dan RNA yang akhirnya menyebabkan fragmentasi DNA dan apoptosis. Selain itu, doxorubicin juga merupakan agen kelasi besi yang kuat. Ikatan doxorubicin dengan besi dapat menimbulkan stres oksidatif akibat radikal bebas yang merusak DNA lebih lanjut.[1,4]
Farmakokinetik
Doxorubicin umumnya diberikan melalui injeksi intravena atau infus intravena kontinu. Obat ini dapat didistribusikan dengan cepat ke organ seperti paru-paru, hati, jantung, dan limpa. Metabolisme doxorubicin terjadi di hepar dan sebagian besar eliminasinya dilakukan oleh sistem bilier.[1,8]
Absorbsi
Doxorubicin dapat diserap ke dalam sel secara cepat melalui proses difusi pasif. Obat ini memiliki tingkat penetrasi dan kemampuan bertahan di dalam sel yang tinggi karena sifatnya yang lipofilik. Konsentrasi doxorubicin di dalam kompartemen nukleus biasanya lebih tinggi daripada konsentrasinya di sitoplasma. Karena doxorubicin dapat diserap dengan cepat ke dalam sel, konsentrasinya di plasma biasanya turun secara cepat.[3,4]
Distribusi
Doxorubicin terdistribusi secara cepat ke jaringan paru-paru, hati, jantung, limpa, dan ginjal. Waktu paruh distribusinya adalah sekitar 5 menit dan waktu paruh terminalnya adalah sekitar 20-48 jam. Doxorubicin tidak melewati sawar darah otak, namun dapat melintasi plasenta dan dapat diekskresikan ke dalam ASI.[1,3,4]
Volume distribusi doxorubicin dalam keadaan stabil berkisar antara 809-1214 L/m2. Tingkat pengikatan doxorubicin dan metabolit utamanya (doxorubicinol) terhadap protein plasma adalah sekitar 75%. Doxorubicin terdeteksi pada ASI setelah pemberian sebanyak 70 mg/m2 selama 15 menit melalui infus intravena kontinu. Konsentrasi puncak dalam ASI setelah 24 jam terhitung 4.4 kali lipat lebih besar dari konsentrasi dalam plasma. Doxorubicin masih terdeteksi dalam ASI hingga 72 jam.[4]
Metabolisme
Sebagian besar doxorubicin dimetabolisme di hepar dan diubah menjadi metabolit utamanya yaitu doxorubicinol. Waktu paruh terminal doxorubicinol dilaporkan mirip dengan doxorubicin. Selain itu, doxorubicin juga dapat dimetabolisme menjadi aglycones yang prosesnya disertai dengan pembentukan radikal bebas. Hal ini berkontribusi terhadap efek kardiotoksik doxorubicin.[3,4]
Eliminasi
Sebagian besar ekskresi doxorubicin dilakukan oleh sistem bilier dengan tingkat plasma clearance sekitar 324-809 mL/menit/m2. Sekitar 40% dosis obat akan dikeluarkan melalui feses dalam waktu 5 hari dan sekitar 5-12% dosis akan dikeluarkan melalui urine. Eliminasi doxorubicin mengalami penurunan signifikan pada pasien wanita yang mengalami obesitas dengan berat badan ideal > 130%.[3,4]
