Farmakologi Dacarbazine
Dacarbazine secara farmakologi merupakan sebuah prodrug yang tetap harus melewati proses metabolisme di hepar, dengan bantuan sitokrom P450 melalui demetilasi N-oksidatif menjadi derivat monometil. Metabolit aktif dacarzabine yaitu methyltriazen-imidazole-carboxamide (MTIC) dan diazomethane.[1,8]
Farmakodinamik
Sebagai salah satu obat antineoplastik golongan alkylating agents, dacarbazine bekerja dengan membentuk ikatan kovalen dari suatu struktur alkil yang sangat reaktif dengan asam nukleat pada DNA untuk mencegah replikasi sel. Hal ini menyebabkan kerusakan pada struktur dan fungsi dari DNA dan mempengaruhi kemampuan replikasi sel kanker, dimana pada akhirnya akan terjadi kematian sel kanker.[5,10]
Dacarbazine, seperti alkylating agents lainnya, menghancurkan sel-sel kanker melalui mekanisme apoptosis yang dimulai dari adanya kerusakan DNA dan gangguan regulasi siklus sel. Dacarbazine bekerja dengan metilasi guanin pada posisi O-6 dan N-7, serta adenine N-3. Guanin adalah satu dari empat nukleotida yang membentuk DNA. Untai DNA yang teralkilasi tetap bersatu sehingga mencegah terjadinya replikasi sel. Namun, dacarbazine dapat menyebabkan kerusakan DNA pada seluruh fase sel, sehingga tidak hanya sel kanker yang terkena tapi juga sel sehat.[8,11]
Farmakokinetik
Aspek farmakokinetik dacarbazine terutama adalah onset kerja yang baru dimulai setelah obat ini dimetabolisme menjadi bentuk metabolitnya, sekitar 2-3 jam.[8]
Absorpsi
Dacarbazine tidak dapat diserap dengan baik di saluran pencernaan, oleh karena itu obat ini hanya direkomendasikan untuk diberikan secara intravena. Konsentrasi plasma puncak adalah 8 µg/ml, tercapai segera setelah pemberian dengan dosis 4,5 mg/kgBB secara intravena. Namun, onset kerja baru dimulai dalam 2-3 jam kemudian, mengingat dacarbazine merupakan prodrug yang perlu dimetabolisme terlebih dahulu sebelum menimbulkan efek.[7,8,13]
Distribusi
Dacarbazine didistribusikan di dalam tubuh dengan cepat setelah pemberian secara parenteral. Volume distribusi dacarbazine melebihi kandungan cairan tubuh, sehingga cenderung terakumulasi di jaringan termasuk hepar.
Dacarbazine dalam bentuk aktif dapat melewati sawar darah otak dengan sangat terbatas dan terdeteksi pada cairan serebrospinal kira-kira 14% dari konsentrasi plasma. Tidak diketahui apakah dacarbazine dapat melewati sawar plasenta ataupun ASI. Volume distribusi obat ini meningkat pada individu dengan obesitas, sehingga akan meningkatkan waktu paruh eliminasi.[7,8]
Metabolisme
Dacarbazine dimetabolisme oleh enzim hepar sitokrom P450 yang dibantu oleh CYP1A1, CYPQA12, dan CYP2E1 untuk menghasilkan metabolit utama berupa methyltriazen-imidazole-carboxamide (MTIC) dan produk sampingannya ion metildiazonium. Konsentrasi puncak metabolit ini tercapai dalam 2-3 jam.[7,14]
Eliminasi
Dacarbazine diekskresikan sebagian besar dalam bentuk metabolit aktifnya. Ekskresi sebanyak 46% melalui urine terjadi dalam 6 jam, sebagian dalam bentuk obat tidak berubah dan sebagian sebagai 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC). Dacarbazine bersifat bifasik, rata-rata waktu paruh awal adalah 19 menit, sementara rata-rata waktu paruh terminal untuk eliminasi obat adalah 5 jam.[7,15]
Resistensi
Mekanisme resistensi terhadap dacarbazine belum dipahami sepenuhnya. Sebagai salah satu pilihan monoterapi pada melanoma metastasis, dacarbazine termasuk rentan mengalami resistensi. Hal ini diduga akibat kemampuan adaptasi molekuler yang tinggi, sehingga sel melanoma dapat terlepas dari mekanisme apoptosis. Resistensi obat dapat membuat melanoma menjadi lebih agresif. Selain itu, kurangnya aktivasi oleh sitokrom-sitokrom di hepar yang berperan dalam metabolisme dacarbazine diyakini menjadi salah satu faktor terjadinya resistensi.[7,16]
