Hydrochlorothiazide dan Risiko Melanoma Maligna

Oleh :
dr. Paulina Livia Tandijono

Hydrochlorothiazide diketahui memiliki sifat photosensitizing, sifat yang diduga berhubungan dengan risiko kanker kulit, termasuk melanoma maligna.

Melanoma maligna merupakan kanker kulit yang berasal dari sel melanosit. Kanker ini lebih agresif dibandingkan kedua jenis kanker kulit yang lain, yaitu karsinoma sel basal dan skuamosa. Sekitar 20% kasus melanoma maligna akan mengalami metastasis.  Meskipun demikian, angka kejadian melanoma maligna lebih jarang dibandingkan kedua kanker kulit lainnya.[1]

Sumber: C Washington, M Saraiya, PHIL CDC, 2004. Sumber: C Washington, M Saraiya, PHIL CDC, 2004.

Dalam tiga dekade terakhir, insiden melanoma maligna meningkat tajam hingga >10 kali lipat. Australia merupakan negara dengan insiden melanoma maligna paling tinggi, yaitu 55,8/100.000 pria/tahun dan 41,1/100.000 wanita/tahun. Kanker ini lebih sering ditemukan pada wanita hingga usia 40 tahun. Setelah melewati 40 tahun, melanoma maligna lebih sering terjadi pada pria. Bahkan, pada populasi berusia 75 tahun, insiden melanoma maligna pada pria 3 kali lipat dibandingkan wanita. Kanker ini dapat terjadi pada berbagai usia, terutama pada populasi di atas 50 tahun.[2,3]

Hydrochlorothiazide adalah salah satu jenis obat antihipertensi yang sering digunakan. Joint National Committee (JNC) juga menyarankan penggunaan obat ini sebagai lini pertama untuk hipertensi. Kontraindikasi hydrochlorothiazide adalah hipersensitivitas dan anuria. Obat ini sebaiknya tidak digunakan atau digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan diabetes, gout, lupus sistemik, ketidakseimbangan elektrolit, serta gangguan ginjal atau hati.[4]

Penggunaan hydrochlorothiazide dengan dosis >25 mg dapat menimbulkan efek samping pada berbagai organ tubuh, termasuk kulit. Pada kulit, dapat terjadi alopesia, eritema multiformis, dermatitis eksfoliatif, rash, sindrom Steven Johnson, toxic epidermal necrolysis, dan urtikaria. Selain itu, hydrochlorothiazide juga dapat menyebabkan kulit menjadi sensitif terhadap cahaya (photosensitizing).[4]

Hydrochlorothiazide dan Melanoma

Sebagian besar diuretik, seperti diuretik loop, diuretik hemat kalium, dan thiazide memiliki sifat photosensitizing. Berbagai penelitian telah membuktikan bahwa penggunaan diuretik-diuretik tersebut yang diikuti dengan paparan sinar matahari akan menimbulkan efek samping berupa luka bakar pada kulit (sunburns). Diperkirakan, hal ini dapat mencetuskan kanker kulit, baik kanker kulit nonmelanoma, maupun melanoma.[5]

Terdapat dua mekanisme yang diduga menimbulkan sifat photosensitizing pada hydrochlorothiazide. Pertama, hydrochlorothiazide menimbulkan produksi radikal bebas dan transfer elektron secara langsung. Kedua, ketersediaan oksigen akan menghasilkan biomolekul oksidatif. Kedua komponen tersebut dapat merusak komponen sel, termasuk DNA.[6]

Paparan sinar ultraviolet akan menyebabkan pembentukan cyclobutane pyrimidine dimer (CPD) di kulit. CPD ini merupakan salah satu molekul yang terlibat dalam kerusakan DNA. Berdasarkan hasil penelitian, penggunaan hydrochlorothiazide disertai paparan UVA akan meningkatkan produksi CPD. Akibatnya, kerusakan DNA akan semakin berat. Peningkatan jumlah CPD ditemukan pada seluruh gelombang UVA. Namun, peningkatan yang paling signifikan terjadi pada panjang gelombang di atas 365 nm.[6]

Sebuah penelitian pada tahun 2008 menyatakan bahwa penggunaan hydrochlorothiazide bersamaan dengan amiloride meningkatkan risiko melanoma maligna sebesar 1,43 kali lipat. Melanoma maligna lebih sering muncul pada area kepala dan leher dibandingkan bagian tubuh yang lain. Penelitian yang dilakukan di negara Denmark tersebut juga menyatakan adanya peningkatan risiko secara linear setiap penambahan dosis 10.000 mg.[5]

Studi yang dipublikasi pada tahun 2018 juga menyatakan bahwa penggunaan hydrochlorothiazide meningkatkan risiko melanoma maligna sebesar 1,22 kali lipat. Terdapat peningkatan risiko melanoma maligna pada kelompok yang menggunakan hydrochlorothiazide dosis tinggi (>50.000 mg) dibandingkan kelompok dengan dosis rendah. Namun, peningkatan ini tidak bermakna setelah dilakukan penghitungan ulang dengan mempertimbangkan komorbiditas melanoma, seperti diabetes melitus, penyakit paru obstruksi kronik, penyakit ginjal kronis, dan penyakit yang disebabkan oleh kecanduan alkohol. Hal ini menunjukkan bahwa penggunaan thiazide perlu dipertimbangkan manfaat dan ruginya (risk and benefit) pada individu dengan faktor risiko melanoma maligna atau memiliki penyakit komorbid.[7]

Hydrochlorothiazide lebih sering berhubungan dengan melanoma jenis nodular dan lentigo dibandingkan superficial spreading melanoma. Padahal, melanoma lentigo dan superficial spreading melanoma adalah jenis melanoma yang disebabkan oleh paparan sinar matahari tinggi. Sedangkan penyebab melanoma nodular masih belum diketahui secara pasti. Oleh karena itu, diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui mekanisme penyebab seringnya melanoma nodular pada pengguna hydrochlorothiazide.[7]

Meskipun beberapa penelitian menyatakan bahwa penggunaan hydrochlorothiazide meningkatkan risiko terjadinya melanoma maligna, tidak sedikit penelitian lain yang mengatakan hal sebaliknya. Penelitian yang dipublikasi tahun 2015 menyatakan bahwa peningkatan risiko melanoma maligna akibat penggunaan thiazide tidak signifikan. Penelitian ini dilakukan di Denmark dengan sampel yang diambil dalam rentang waktu cukup lama, yaitu 20 tahun (1991–2010).[8] Studi lainnya pada tahun 2016 juga menyatakan bahwa thiazide tidak meningkatkan risiko melanoma maligna secara bermakna. Namun, terdapat peningkatan risiko melanoma secara signifikan pada individu yang berisiko tinggi mengalami kanker kulit.[9]

Penerapan di Indonesia

Epidemiologi melanoma maligna di Indonesia secara keseluruhan masih belum diketahui. Di Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta, dilaporkan 22 kasus melanoma maligna dalam rentang waktu tahun 2000 hingga 2009. Laporan lain dari Rumah Sakit Dr. M. Djamil, Padang mengatakan adanya 9 kasus selama periode Januari 2002–Maret 2007. [10]

Penelitian-penelitian mengenai hydrochlorothiazide dan melanoma maligna yang telah disebutkan di atas dilakukan di Eropa. Subjek yang terlibat sebagian besar merupakan orang Kaukasia yang lebih berisiko mengalami melanoma dibandingkan Asia. Sementara itu, Indonesia didominasi oleh orang Asia yang secara fenotip berisiko lebih rendah mengalami melanoma tetapi mengalami paparan sinar matahari yang lebih tinggi.

Masih diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai risiko kanker kulit pada pasien yang mendapatkan hydrochlorothiazide di Indonesia. Walau demikian, dokter yang memberikan hydrochlorothiazide pada pasien sebaiknya memberikan edukasi pada pasien untuk menghindari paparan sinar matahari dan menggunakan tabir surya, khususnya pada individu berisiko tinggi mengalami melanoma maligna atau kanker kulit lainnya.

Kesimpulan

Hydrochlorothiazide adalah salah satu obat antihipertensi yang sering digunakan. Sayangnya, hydrochlorothiazide memiliki sifat photosensitizing yang dapat meningkatkan risiko kanker kulit, termasuk melanoma maligna. Namun, hubungan antara penggunaan hydrochlorothiazide dan melanoma maligna tidak konsisten antar penelitian. Selain itu, belum ada penelitian yang dilakukan di Indonesia. Masih diperlukan penelitian lain, terutama di Indonesia untuk mengonfirmasi hubungan keduanya. Untuk saat ini, penggunaan hydrochlorothiazide sebaiknya dihindari pada individu yang berisiko tinggi mengalami melanoma maligna.

Referensi