Metode: QUARTET adalah percobaan fase 3 multisenter, double-blind, kelompok paralel, acak, di antara orang dewasa Australia (≥18 tahun) dengan hipertensi, yang tidak diobati atau menerima monoterapi. Peserta secara acak dialokasikan untuk salah satu pengobatan, yang dimulai dengan quadpill mengandung irbesartan 37,5 mg, amlodipine 1,25 mg, indapamide 0,625 mg, dan bisoprolol 2,5 mg; ataupun mendapat kontrol monoterapi yang penampilannya identik berupa irbesartan 150 mg.

Jika tekanan darah tidak mencapai target, obat tambahan dapat ditambahkan pada kedua kelompok, dimulai dengan amlodipine 5 mg. Peserta diacak menggunakan layanan pengacakan daring. Dilakukan alokasi 1: 1, dikelompokkan berdasarkan situs. Alokasi tertutup untuk semua peserta dan anggota tim studi (termasuk peneliti dan evaluator hasil), kecuali produsen produk yang diteliti dan satu ahli statistik.

Luaran primer adalah perbedaan tekanan darah sistolik pada 12 minggu. Luaran sekunder termasuk kontrol tekanan darah, keamanan, dan tolerabilitas. Sebuah subkelompok diacak untuk pemantauan 12 bulan untuk menilai efek jangka panjang. Analisis dilakukan per intention to treat.

Hasil: Dari 8 Juni 2017 hingga 31 Agustus 2020, 591 peserta direkrut, dengan 743 dievaluasi untuk kelayakan. 152 tidak memenuhi syarat atau menolak, 300 peserta secara acak dialokasikan untuk intervensi pengobatan quadpill awal, dan 291 untuk kontrol dengan pengobatan monoterapi dosis standar awal. Usia rata-rata dari 591 peserta adalah 59 tahun; dengan 356 (60%) adalah laki-laki dan 235 (40%) adalah perempuan. 483 (82%) adalah kulit putih, 70 (12%) adalah Asia, dan 38 (6%) dilaporkan sebagai etnis lain. Rerata awal tekanan darah adalah 141 mmHg sistolik dan 85 mmHg diastolik.

Pada 12 minggu, 44 (15%) dari 300 peserta memerlukan obat tekanan darah tambahan pada kelompok intervensi dibandingkan dengan 115 (40%) dari 291 peserta pada kelompok kontrol. Tekanan darah sistolik lebih rendah sebesar 6,9 mmHg dan tingkat kontrol tekanan darah lebih tinggi pada kelompok intervensi (76%) dibandingkan kelompok kontrol (58%), sehingga risiko relatif (RR) adalah 1,30. Tidak ada perbedaan dalam penghentian pengobatan terkait efek samping pada 12 minggu (intervensi 4,0% vs kontrol 2,4%).

Di antara 417 pasien yang melanjutkan intervensi, uptitration terjadi lebih sering pada kelompok kontrol daripada intervensi. Namun, pada 52 minggu, rerata tekanan darah sistolik tetap lebih rendah sebesar 7,7 mmHg  dan tingkat kontrol tekanan darah lebih tinggi pada kelompok intervensi (81%) dibandingkan kelompok kontrol (62%). Pada semua peserta yang dialokasikan secara acak hingga 12 minggu, terdapat 7 (3%) efek samping serius pada kelompok intervensi dan 3 (1%) efek samping serius pada kelompok kontrol.

Kesimpulan: Strategi dengan pengobatan dini kombinasi kuadrupel seperempat dosis mencapai dan mempertahankan penurunan tekanan darah yang lebih besar dibandingkan dengan strategi umum monoterapi. Uji klinis ini menunjukkan kemanjuran, tolerabilitas, dan kesederhanaan strategi berbasis quadpill.

Ulasan Alomedika

Hipertensi merupakan salah satu penyakit tidak menular yang memiliki prevalensi cukup tinggi di Indonesia. Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa hipertensi merupakan salah satu faktor risiko dari kejadian kardiovaskular seperti stroke dan infark miokard. Kendali tekanan darah yang baik dapat menurunkan risiko dan fatalitas kejadian kardiovaskular.

Salah satu cara untuk mengendalikan tekanan darah adalah dengan menggunakan obat antihipertensi. Penelitian ini bertujuan untuk menilai apakah efikasi penggunaan kombinasi 4 obat antihipertensi yang diberikan dalam ultra-low-dose lebih superior dibandingkan dengan terapi standar berupa monoterapi.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini merupakan uji klinis fase 3 multisenter, double-blind, yang dilakukan pada orang dewasa Australia berusia di atas 18 tahun) dengan hipertensi yang tidak diobati atau menerima monoterapi. Intervensi yang diujikan adalah pil kombinasi kuadrupel berisi irbesartan 37,5 mg, amlodipine 1,25 mg, indapamide 0,625 mg, dan bisoprolol 2,5 mg. Sementara itu, kelompok kontrol mendapat monoterapi irbesartan 150 mg.  Jika tekanan darah tidak mencapai target, obat tambahan yang dimulai dengan amlodipine 5 mg diberikan pada kedua kelompok. Luaran primer yang dievaluasi adalah perbedaan tekanan darah pada 12 minggu.

Ulasan Hasil Penelitian

Studi ini menemukan rerata tekanan darah sistolik pada 12 minggu pada pasien yang mendapat quadpill adalah 121/71 mmHg dibandingkan kontrol 127/79 mmHg. Perbedaan rerata tekanan darah sistolik adalah -6,9 mmHg (p <0,01).

Rerata perbedaan tekanan darah diastolik pada minggu ke-12 adalah -5,8 mmHg (p < 0,0001). Kontrol tekanan darah dibawah 140/90 mmHg pada minggu ke-12 didapatkan lebih tinggi pada kelompok quadpill (76% vs 58%, p <0,0001).

Efek samping pusing pada minggu ke-12 didapatkan 31% pada kelompok intervensi dibandingkan 25,4% pada kelompok kontrol. Tidak ada efek samping serius akibat sinkop, jatuh, atau cedera ginjal akut.

Hasil uji klinis ini mengindikasikan bahwa strategi pemberian dosis ultra low dose dari 4 jenis obat antihipertensi menjadi satu quadpill, lebih unggul dibandingkan monoterapi dosis penuh dengan irbesartan dalam hal kontrol tekanan darah.

Kelebihan Penelitian

Studi ini memiliki sampel cukup besar (591 orang) dan dilakukan pada beberapa pusat kesehatan berbeda. Selain itu, penyamaran dilakukan pada seluruh tim peneliti yang terlibat, kecuali produsen produk dan ahli statistik.

Obat yang digunakan merupakan obat-obatan yang sesuai dengan rekomendasi pedoman hipertensi terkini. Tolerabilitas juga ikut dievaluasi dalam luaran.

Kekurangan Penelitian

Karena adanya pandemi COVID-19, partisipan yang diikutkan dalam studi lebih sedikit daripada yang ditargetkan sejumlah 650 partisipan. Selain itu, studi ini hanya menguji 1 regimen dosis kombinasi, sehingga belum dapat menentukan apakah terdapat dosis atau kombinasi lain yang lebih unggul.

Aplikasi Penelitian di Indonesia

Hipertensi sangat banyak ditemukan di praktik kedokteran di Indonesia. Oleh karenanya, hasil studi ini sangat berpotensi untuk diaplikasikan di Indonesia. Studi ini mengindikasikan bahwa kombinasi 4 jenis obat antihipertensi dalam dosis yang sangat rendah menghasilkan kontrol tekanan darah lebih baik dibandingkan monoterapi standar. Meski demikian, studi lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui kombinasi obat dan dosis terbaik.