Latar Belakang: Terapi substitusi glukokortikoid konvensional tidak dapat menyerupai ritme kortisol fisiologis, yang mungkin berimplikasi pada morbiditas dan mortalitas pasien dengan penyakit Addison.

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efek infus hidrokortison subkutan kontinu (Continuous Subcutaneous Hydrocortisone Infusion/CSHI) dengan terapi substitusi hidrokortison oral (Oral Hydrocortisone Replacement/OHC) konvensional.

Metode: Penelitian ini adalah uji klinis acak prospektif crossover, multisenter yang membandingkan antara pengobatan 3 bulan menggunakan OHC tiga kali sehari dibandingkan dengan CSHI. Dari Norwegia dan Swedia, 33 pasien dimasukkan dalam penelitian melalui pendaftaran sukarela dan klinik. Semua pasien dinilai pada awal penelitian, kemudian setelah 8 dan 12 minggu di setiap kelompok terapi.

Penilaian luaran primer adalah kadar ACTH pagi hari. Penilaian luaran sekunder adalah efek terhadap metabolisme, kualitas hidup terkait kesehatan, tidur, dan aspek keamanan obat.

Hasil: CSHI menghasilkan normalisasi kadar ACTH dan kortisol pagi hari, serta kurva kortisol saliva 24 jam menyerupai variasi sirkadian normal. Konsentrasi metabolit glukokortikoid urin menunjukkan pola normal dengan CSHI, tetapi terganggu secara signifikan pada kelompok OHC.

Beberapa indeks kualitas hidup dalam domain vitalitas membaik seiring waktu dengan CSHI. Di sisi lain, tidak ditemukan manfaat terkait parameter tidur subjektif (Pittsburgh Sleep Quality Index questionnaire) maupun objektif (aktigrafi) pada kedua kelompok perlakuan.

Kesimpulan: CSHI secara aman membuat ACTH dan kortisol menjadi serupa dengan tingkat sirkadian normal, tanpa mempengaruhi metabolisme glukokortikoid secara negatif, seperti yang terjadi pada OHC. Efek positif pada kualitas hidup juga ditemukan pada pasien yang mendapat CSHI, yang mengindikasikan bahwa terapi substitusi glukokortikoid fisiologis mungkin bermanfaat dan bahwa CSHI mungkin bisa menjadi pilihan pengobatan bagi pasien yang tidak terkontrol adekuat ketika mendapat terapi konvensional.

Ulasan Alomedika

Terapi substitusi glukokortikoid konvensional, berupa hidrokortison oral atau kortison asetat (2-3 kali sehari), masih menjadi pilar tata laksana pada penyakit Addison. Meskipun terapi ini bisa menggantikan peran hormon yang terganggu, terapi ini tidak mengembalikan bioritme kortisol yang normal. Penelitian ini membandingkan antara terapi hidrokortison subkutan kontinu (CSHI) dengan hidrokortison oral (OHC) pada luaran klinis pasien dengan penyakit Addison.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini adalah uji klinis acak, dengan desain crossover dan multisenter yang bertujuan membandingkan CSHI selama 3 bulan dengan OHC tiga kali sehari selama 3 bulan pada pasien penyakit Addison. Kadar ACTH, sebagai penanda efek dan regulasi glukokortikoid secara keseluruhan, merupakan luaran primer. Keamanan dan efek pada parameter metabolik lainnya, kualitas hidup terkait kesehatan, dan tidur dijadikan luaran sekunder penelitian.

Partisipan:

Kriteria inklusi pada penelitian ini meliputi pasien berusia usia 18–70 tahun dengan diagnosis penyakit Addison autoimun yang telah dikonfirmasi. Pada pasien dengan penyakit penyerta, kondisi penyakit harus sudah dalam pengobatan stabil selama masa studi.

Kriteria eksklusi meliputi adanya penyakit diabetes melitus, penyakit kardiovaskular atau keganasan, kehamilan, dan penggunaan obat yang memengaruhi metabolisme kortisol. Seluruh partisipan menjalani fase titrasi dosis untuk kedua rejimen sebelum dilakukan randomisasi dan pengukuran hasil.

Luaran:

Luaran primer yang dievaluasi adalah kadar ACTH plasma sebagai penanda utama regulasi efek glukokortikoid. Luaran sekunder mencakup parameter metabolik, seperti kadar glukosa darah, profil lipid, HbA1c, dan penanda metabolisme tulang. Luaran sekunder lain yang dievaluasi adalah kualitas hidup dan kualitas tidur.

Ulasan Hasil Penelitian

Sebanyak 55 pasien dilibatkan dalam penelitian ini. Namun hanya 33 orang yang mengikuti penelitian sampai akhir, karena adanya sampel yang dieksklusikan. Usia rerata pasien adalah 48 tahun, dengan rerata durasi penyakit Addison 12,4 tahun, dan 75,8% dari mereka adalah wanita.

Studi ini menemukan bahwa CSHI mampu menormalkan kadar ACTH dan pola kortisol pagi hari, mendekati ritme sirkadian fisiologis, dibandingkan dengan terapi OHC yang menunjukkan pola metabolit glukokortikoid yang terganggu. CSHI juga menghasilkan kurva kortisol saliva 24 jam yang menyerupai variasi normal tubuh, sedangkan OHC tidak.

Selain itu, beberapa aspek kualitas hidup yang berhubungan dengan vitalitas menunjukkan perbaikan selama penggunaan CSHI. Meski begitu, tidak ditemukan perbedaan signifikan antara kedua terapi dalam hal kualitas tidur subjektif maupun objektif.

Dari aspek keamanan obat, sebanyak 22 pasien pada kelompok OHC melaporkan adanya efek samping, meliputi mual, nyeri kepala, hipotensi ortostatik, dan kelelahan. Selain itu, ada 1 pasien yang mengalami efek samping serius pada kelompok OHC, yaitu gastroenteritis yang memerlukan rawat inap. Di sisi lain, pada kelompok CSHI, dilaporkan adanya efek samping gatal dan kemerahan pada lokasi injeksi serta kelelahan, tanpa ada efek samping serius.

Kelebihan Penelitian

Desain crossover acak yang dilakukan di berbagai pusat kesehatan memungkinkan perbandingan langsung antar individu dalam dua rejimen terapi, sehingga meminimalkan variabilitas antar subjek. Penggunaan biomarker fisiologis seperti kadar ACTH dan profil kortisol saliva sebagai luaran primer juga memberikan gambaran objektif mengenai efikasi intervensi yang dievaluasi.

Selain itu, integrasi penilaian kualitas hidup, parameter metabolik, serta evaluasi objektif dan subjektif terkait tidur, akan memperkuat relevansi klinis temuan terhadap aspek kehidupan pasien secara keseluruhan.

Limitasi Penelitian

Jumlah subjek yang relatif kecil (33 pasien) dan durasi intervensi yang terbatas (3 bulan) dapat membatasi generalisasi hasil. Ini terutama berpengaruh pada kurangnya penilaian efek jangka panjang terhadap morbiditas dan mortalitas.

Selain itu, meskipun CSHI menunjukkan perbaikan pada ritme kortisol dan beberapa domain kualitas hidup, manfaatnya terhadap kualitas tidur tidak terbukti. Hal ini mengindikasikan bahwa perbaikan ritme hormonal belum tentu secara langsung memperbaiki semua aspek klinis. Studi ini juga tidak membahas mengenai efikasi biaya, kepatuhan jangka panjang, dan aksesibilitas terhadap terapi, yang merupakan komponen penting penerapan terapi di praktik.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil studi ini menunjukkan bahwa CSHI dapat menjadi alternatif terapi yang lebih fisiologis dan meningkatkan kualitas hidup pasien penyakit Addison dibandingkan dengan terapi oral. Meski implementasi di Indonesia bisa terhambat oleh ketersediaan alat dan biaya, studi ini mengindikasikan bahwa terapi yang lebih mendekati ritme fisiologis kortisol akan membawa keuntungan klinis bagi pasien. Di praktik, penggunaan CSHI dapat dipertimbangkan pada pasien dengan gejala residual signifikan meski sudah menjalani terapi standar.