Kepentingan: sekitar 3,4% orang dewasa diperkirakan mengalami osteoarthritis ankle atau pergelangan kaki (tibiotalar). Pada pasien yang lebih muda, osteoarthritis tibiotalar bahkan lebih umum terjadi daripada osteoarthritis lutut dan panggul. Hanya ada sedikit intervensi nonbedah yang terbukti efektif. Platelet-rich plasma (PRP) sering digunakan karena ada beberapa bukti efektivitas pada osteoarthritis lutut. Namun, buktinya pada osteoarthritis pergelangan kaki masih terbatas.

Tujuan: untuk menentukan efek injeksi PRP terhadap gejala dan fungsi pasien dengan osteoarthritis pergelangan kaki.

Desain: penelitian ini merupakan suatu uji klinis yang multicenter, block-randomized, double-blinded, dan terkontrol plasebo. Penelitian dilakukan di 6 lokasi di Belanda yang diikuti oleh 100 pasien dengan skor nyeri >40 pada visual analog scale (rentang 0-100) dan penyempitan ruang sendi tibiotalar. Penelitian ini dimulai pada tanggal 24 Agustus 2018 dan follow-up selesai pada tanggal 3 Desember 2020.

Intervensi: pasien diacak dengan rasio 1:1 untuk mendapatkan 2 injeksi intraartikular berisi PRP (n=48) atau 2 injeksi intraartikular berisi plasebo (saline; n=52). Injeksi ini dituntun dengan bantuan ultrasonografi.

Luaran: luaran primer adalah suatu skor yang sudah tervalidasi, yaitu skor American Orthopaedic Foot and Ankle Society (AOFAS) selama 26 minggu. Rentang skor adalah 0–100, di mana skor lebih tinggi menunjukkan nyeri yang lebih ringan dan fungsi lebih baik. Perbedaan skor yang dinilai bermakna secara klinis adalah 12 poin.

Hasil: dari 100 pasien yang diacak (rerata usia 56 tahun; 45% wanita), tidak ada pasien yang putus follow-up luaran utama. Dibandingkan dengan nilai baseline, skor AOFAS meningkat sebanyak 10 poin pada grup PRP (dari 63 menjadi 73 [95% CI, 6-14]; p< 0,001) dan 11 poin pada grup plasebo (dari 64 menjadi 73 [95% CI, 6-14]; p < 0,001).

Perbedaan poin antara kedua grup yang sudah disesuaikan selama 26 minggu adalah -1 ([95% CI, -6 sampai 3]; p = 0,56). Satu adverse event serius dilaporkan terjadi pada grup plasebo tetapi tidak berhubungan dengan intervensi. Ada 13 adverse events lain pada grup PRP dan 8 adverse events lain pada grup plasebo.

Kesimpulan: pada pasien dengan osteoarthritis pergelangan kaki, injeksi intraartikular PRP tidak memperbaiki gejala dan fungsi dalam 26 minggu secara signifikan apabila dibandingkan dengan plasebo. Hasil dari penelitian ini tidak mendukung penggunaan injeksi PRP untuk osteoarthritis pergelangan kaki (tibiotalar).

Ulasan Alomedika

Osteoarthritis menyerang sekitar 250 juta jiwa secara global dan berhubungan dengan nyeri dan disabilitas. Suatu studi di United Kingdom menemukan bahwa sekitar 3,4% orang dewasa mengalami osteoarthritis pergelangan kaki (tibiotalar) tetapi manajemen nonbedah yang efektif belum banyak tersedia.

Platelet-rich plasma (PRP) sering digunakan pada kasus osteoarthritis karena adanya beberapa bukti efektivitas pada osteoarthritis lutut. PRP dibuat dengan cara sentrifugasi darah untuk melepaskan growth factor dari granula alfa yang ada di platelet. Injeksi PRP diduga memodulasi lingkungan intraartikular, dengan potensi efek antiinflamasi, anabolik, dan analgesik.

Namun, penelitian PRP untuk osteoarthritis tibiotalar masih terbatas pada 4 seri kasus kecil yang memang menunjukkan efektivitas signifikan tetapi mempunyai keterbatasan metodologi. Sebelum penelitian ini, belum ada uji klinis acak terkontrol yang menguji efektivitas dan keamanan injeksi PRP intraartikular pada osteoarthritis tibiotalar.

Ulasan Metode Penelitian

Uji klinis ini dilaksanakan secara multicenter, block-randomized, double-blinded, dan terkontrol plasebo. Uji klinis dilakukan di 6 fasilitas kesehatan di Belanda sehingga bisa memperluas generalizability.

Pasien yang masuk kriteria inklusi adalah yang memiliki:

• Usia >18 tahun
• Skor nyeri tibiotalar minimal 40 pada visual analog scale (VAS: rentang 0–100, di mana skor lebih tinggi menunjukkan nyeri yang lebih tinggi)
• Hasil rontgen anteroposterior dan lateral dengan minimal grade 2 osteoarthritis tibiotalar pada klasifikasi van Dijk

Sementara itu, kriteria eksklusi adalah pasien yang:

• Menerima terapi injeksi osteoarthritis pergelangan kaki dalam 6 bulan terakhir
• Menolak terapi
• Menunjukkan tanda osteoarthritis concomitant pada ≥1 sendi mayor ekstremitas bawah, yang mengganggu aktivitas sehari-hari
• Menjalani operasi pergelangan kaki untuk osteoarthritis atau defek osteochondral <1 tahun sebelum randomisasi (tidak termasuk operasi fraktur pergelangan kaki di masa lalu)

Randomisasi dilakukan dengan komputerisasi. Randomisasi membagi pasien dalam jumlah yang hampir sama untuk kedua grup. Pasien, dokter pemberi terapi, dan peneliti tidak tahu hasil randomisasi dan hanya asisten independen yang mengetahui hasil randomisasi. Hal ini dapat mengurangi risiko bias.

Pasien menerima 2 injeksi dengan jeda 6 minggu. Karena formulasi PRP yang terbaik belum diketahui, persiapan PRP dalam studi ini menggunakan sistem yang telah umum digunakan secara komersial sebelumnya. Darah vena diambil sebanyak 15 mL saat awal dan 6 minggu setelahnya. Setelah sentrifugasi selama 5 menit, PRP segera diberi dalam waktu 30 menit untuk mencegah pembekuan.

Untuk mengurangi risiko rancu, pasien diminta untuk tidak menggunakan obat-obatan antiinflamasi nonsteroid (OAINS) sejak 24 jam sebelum injeksi dan jika memungkinkan, selama 1 tahun setelah injeksi pertama. Pasien juga dianjurkan untuk tidak melakukan aktivitas yang memberi beban besar atau stress mekanik pada pergelangan kaki 48 jam setelah injeksi. Sepanjang durasi studi, bila ada ko-intervensi seperti konsumsi OAINS atau injeksi intraartikular lain, peneliti akan mencatat.

Protokol studi telah divalidasi institusi yang berwenang. Dalam perjalanan penelitian, ada beberapa subjek yang tidak dapat melanjutkan terapi sampai injeksi kedua karena pandemi COVID-19 saat itu. Pasien-pasien tersebut akhirnya tidak diikutkan dalam analisis akhir dan digantikan oleh pasien-pasien baru yang diacak kembali. Analisis akhir dilakukan hanya pada pasien yang dapat menerima 2 injeksi.

Ulasan Hasil Penelitian

Luaran primer dalam penelitian ini adalah skor American Orthopaedic Foot and Ankle Society (AOFAS) dengan rentang 0–100, di mana skor lebih tinggi menunjukkan nyeri yang lebih rendah dan fungsi yang lebih baik. AOFAS dinilai pada awal penelitian, pada 6 minggu, dan pada 26 minggu oleh dokter koordinator.

Luaran sekunder diukur pada awal penelitian dan pada minggu ke-6, ke-12, dan ke-26. Luaran sekunder adalah skor subskala nyeri AOFAS, Foot and Ankle Outcome Score, nyeri, aktivitas sehari-hari, kualitas hidup, olahraga dan rekreasi, Ankle Osteoarthritis Score (AOS), Ankle Activity Score (AAS), Visual Analog Scale (VAS), dan beberapa parameter lain.

Sebanyak 100 pasien diikutsertakan dalam studi. Sebanyak 12 pasien yang tidak dapat melanjutkan karena COVID-19 diganti dengan 12 pasien terandomisasi baru. Dari 100 partisipan, 48 mendapatkan PRP dan 52 mendapatkan plasebo. Tidak ada data yang hilang pada follow-up luaran primer.

Baseline skor AOFAS adalah 63 (SD 13) pada grup PRP dan 64 (16) pada grup plasebo. Dibandingkan dengan baseline, rerata skor AOFAS membaik 10 poin (95% CI, 6–14) pada grup PRP dan membaik 11 poin (95% CI, 7–15) pada plasebo. Perbedaan antara kedua grup adalah -1. Analisis sensitivitas post hoc tidak mendapat perbedaan signifikan antara grup PRP dan plasebo dalam 26 minggu (-2 poin [95% CI, -5 sampai 1]; P = 0,16).

Pada semua luaran sekunder, tidak ada perubahan statistik signifikan antara kedua grup pada minggu ke-6, ke-12, maupun ke-26. Analisis sensitivitas post hoc pada hal ini juga menunjukkan hasil yang sejalan.

Satu adverse event serius dilaporkan pada grup plasebo (transient ischemic attack) tetapi tidak berhubungan dengan intervensi. Ada 13 adverse events lain pada grup PRP dan 8 adverse events lain pada grup plasebo.

Penelitian ini menyimpulkan bahwa injeksi PRP intraartikular pada pasien osteoarthritis pergelangan kaki tidak memperbaiki gejala maupun fungsi secara signifikan apabila dibandingkan dengan plasebo. Oleh sebab itu, penelitian ini tidak merekomendasikan injeksi PRP intraartikular untuk pasien osteoarthritis pergelangan kaki.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain yang baik untuk menguji suatu intervensi medis, yaitu desain uji klinis acak terkontrol yang prospektif. Sebelum penelitian ini, data yang ada terkait injeksi PRP intraartikular pada pasien osteoarthritis pergelangan kaki hanya berasal dari seri kasus kecil dengan metodologi yang memiliki keterbatasan.

Penelitian ini juga telah melakukan blinding dan memastikan bahwa pasien, dokter yang memberi terapi, dan peneliti tidak mengetahui intervensi yang diberikan. Blinding hanya diketahui oleh asisten penelitian yang independen. Hal ini dapat meminimalkan risiko bias. Penelitian ini juga telah berupaya mengurangi faktor perancu, seperti pemakaian OAINS dan terapi lain.

Penelitian ini juga tidak memiliki kehilangan follow-up untuk luaran primernya. Luaran primer juga diukur oleh seorang dokter riset yang berpindah dari satu center ke center lainnya (total 6 center menjadi tempat berlangsungnya studi) untuk dapat menghindari observer bias dan untuk mendapatkan hasil yang lebih konsisten.

Limitasi Penelitian

Hasil studi ini mungkin tidak begitu mewakili produk PRP yang berbeda. Intervensi PRP yang berbeda mungkin memiliki dosis, waktu injeksi, dan jumlah injeksi yang berbeda. Selain itu, komposisi leukosit dan plateletnya juga mungkin berbeda. Namun, PRP yang digunakan dalam studi ini telah digunakan dalam beberapa studi sebelumnya dan juga memiliki komposisi yang mirip.

Analisis komposisi pasti PRP juga tidak dilakukan dalam studi ini. Komposisi hanya diperkirakan berdasarkan komposisi yang memang sudah dihasilkan oleh sistem PRP ini dalam studi-studi sebelumnya. Namun, dalam praktik klinis, analisis komposisi pasti PRP memang tidak dilakukan sebelum pemberian pada pasien.

Karena terkendala finansial, penelitian ini juga tidak melakukan MRI yang sebenarnya sensitif untuk mendeteksi perubahan struktur kartilago dan derajat inflamasi pada sendi. Selain itu, penelitian ini juga tidak memperhatikan perbedaan terapi fisik antara kedua grup.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa injeksi PRP secara intraartikular pada pasien osteoarthritis pergelangan kaki tidak dianjurkan karena tidak menghasilkan perbaikan gejala maupun fungsi yang signifikan bila dibandingkan plasebo. Oleh sebab itu, saat ini belum ada bukti yang menjadi pegangan dokter untuk memberikan injeksi PRP pada pasien osteoarthritis pergelangan kaki, termasuk dokter Indonesia. Studi lebih lanjut masih diperlukan untuk menemukan terapi nonbedah yang efektif untuk kasus ini.