Pioglitazone dan Peningkatan Risiko Kanker Kandung Kemih

Oleh dr. Immanuel

Pada tahun 2016, Food and Drug Administration mengeluarkan peringatan terbaru berkaitan dengan penggunaan pioglitazone. Obat piogltazone diasosiasikan dengan peningkatan risiko kanker kandung kemih.[1]

Pioglitazone adalah obat antidiabetes yang bekerja dengan cara meningkatkan respons sel target akan insulin dan menurunkan glukoneogenesis hepatis. Dalam farmakodinamiknya, pioglitazone bekerja bergantung pada insulin. Pioglitazone termasuk golongan obat tiazolidindion (TZD) yang meningkatkan sensitivitas pada insulin. Obat golongan TZD merupakan agonis dari Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPAR-gamma). PPAR-gamma merupakan faktor transkripsi nuklear yang pada kondisi normal diekspresikan di urotelium. Pada kondisi kanker kandung empedu, terjadi ekspresi PPAR-gamma yang berlebihan.[2] Pioglitazone secara efektif menurunkan kadar HbA1c. Pioglitazone juga meningkatkan sensitivitas insulin, mempertahankan fungsi sel beta pankreas pada pasien diabetes dan memiliki efek yang baik pada keseimbangan profil lipid. Efek samping yang dilaporkan pada penggunaan pioglitazone adalah penambahan berat badan dan edema perifer sebagai akibat dari vasodilatasi koroner dan perifer.[3]

Sumber: R Nasimudeen, Wikimedia commons, 2017. Sumber: R Nasimudeen, Wikimedia commons, 2017.

Saat ini, terdapat banyak penelitian yang mencoba menghubungkan penggunaan pioglitazone dengan peningkatan risiko terjadinya kanker kandung kemih. Kanker kandung kemih adalah salah satu jenis kanker yang paling umum terjadi, menempati urutan keempat pada pria dan kesebelas pada wanita di negara maju. Diabetes merupakan salah satu faktor risiko terjadinya kanker, termasuk kanker kandung kemih. Ditemukan bahwa terjadi peningkatan risiko sebesar 40% pada penderita diabetes untuk menderita kanker kandung kemih dibanding kelompok bukan penderita. Faktor risiko lain kanker kandung kemih adalah usia, jenis kelamin laki-laki, merokok, faktor okupasional dan lingkungan serta penyakit saluran kemih.[4,5]

Penelitian yang Mendukung Hubungan Pioglitazone dan Kanker Kandung Kemih

Sebuah studi case control dilakukan di Inggris untuk mencari tahu hubungan terjadinya kanker kandung kemih pada penggunaan pioglitazone. Pada analisis, studi ini melibatkan 376 kasus pasien dengan kanker kandung kemih dengan 6.699 kontrol. Studi ini menemukan bahwa terdapat hubungan antara penggunaan pioglitazone dengan peningkatan risiko terjadinya kanker kandung kemih sebesar 83%. Studi ini juga menemukan bahwa terdapat hubungan dosis pioglitazone yang digunakan pasien dengan kanker kandung kemih. Pasien yang mendapatkan pengobatan pioglitazone selama lebih dari 24 bulan memiliki risiko terjadinya kanker kandung kemih yang paling tinggi. Pasien yang mendapatkan dosis kumulatif pioglitazone sebanyak 28000 mg menunjukkan insiden kanker kandung kemih yang lebih tinggi.[6]

Penelitian yang Menentang Hubungan Pioglitazone dan Kanker Kandung Kemih

Studi lain dilakukan di Amerika dengan melibatkan 464 pasien kanker kandung kemih dan kontrol dengan jumlah yang sama. Penelitian ini menemukan bahwa tidak ada hubungan terjadinya kanker kandung kemih dengan penggunaan pioglitazone maupun penggunaan obat antidiabetes lainnya. Juga tidak ditemukan hubungan antara durasi terapi atau dosis kumulatif pioglitazone dengan risiko terjadinya pioglitazone.[7] Penelitian lain dilakukan di Inggris tahun 2010 mendukung hasil temuan ini. Penelitian ini juga menyimpulkan tidak ada hubungan peningkatan kejadian kanker kandung kemih pada penggunaan pioglitazone.[8]

Sebuah randomized controlled trial (RCT) dilakukan dengan pemberian pioglitazone dari dosis 15 hingga 45 mg  pada 2605 pasien dan plasebo pada kelompok lainnya. Studi ini bertujuan untuk mencari tahu apakah penggunaan pioglitazone dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas makrovaskular pada pasien diabetes risiko tinggi. Pada penelitian ini ditemukan lebih banyak pasien dengan kanker kandung kemih pada kelompok yang mendapatkan pioglitazone dibanding kelompok kontrol, namun tidak mencapai kemaknaan secara statistik.[9]

Meta Analisis yang Menentang Hubungan Pioglitazone dan Kanker Kandung Kemih

Sebuah meta analisis dilakukan untuk mencari hubungan kejadian kanker kandung kemih pada penggunaan pioglitazone. Studi melibatkan 26 penelitian yang dianalisis secara mendalam. Meta analisis ini menyimpulkan bahwa tidak terjadi peningkatan risiko kanker kandung kemih pada penggunaan pioglitazone. Hal ini berkebalikan dengan temuan pada banyak penelitian. Studi ini menyimpulkan juga bahwa tidak ditemukan hubungan antara penggunaan pioglitazone jangka panjang dengan kanker kandung kemih. Meta analisis ini menyatakan bahwa kanker kandung kemih yang terjadi pada penderita diabetes terjadi akibat faktor-faktor lain sehingga tidak disarankan mengganti penggunaan pioglitazone pada pasien diabetes yang membutuhkan pioglitazone.[10]

Pada meta analisis tersebut dilakukan analisis pada 14 studi yang menghitung risiko relatif kejadian kanker kandung kemih pada penggunaan pioglitazone dengan melibatkan studi kohort, case control dan studi observasional serta sebuah studi RCT. Sembilan dari studi tersebut menyebutkan tidak terdapat peningkatan risiko kanker kandung kemih pada penggunaan pioglitazone sedangkan 5 studi lainnya menyebutkan terjadi peningkatan risiko. Tidak ada peningkatan risiko secara signifikan. Namun demikian, hasil ini belum dapat menyimpulkan apakah penggunaan pioglitazone jangka panjang dapat meningkatkan kemungkinan terjadi kanker kandung kemih atau tidak.[10]

Meta Analisis yang Mendukung Hubungan Pioglitazone dan Kanker Kandung Kemih

Meta analisis lain yang dilakukan tahun 2012 menunjukkan hasil yang berbeda. Meta analisis tersebut mengikutkan 5 studi yang menilai hubungan peningkatan kanker kandung kemih pada penggunaan pioglitazone. Ditemukan bahwa penggunaan pioglitazone meningkatkan risiko kanker kandung kemih pada pasien diabetes. Meta analisis ini juga menyebutkan bahwa penggunaan pioglitazone kurang dari 1 tahun tidak berhubungan dengan peningkatan risiko kanker kandung kemih dibanding kelompok pasien yang tidak pernah mendapatkan pioglitazone. Risiko yang paling besar ditemukan pada pengguna pioglitazone lebih dari 24 bulan. Juga tidak ditemukan hubungan kejadian kanker kandung kemih dengan dosis kumulatif pioglitazone.[11]

Sebuah meta analisis dilakukan tahun 2017 dengan subjek 15 artikel. Dalam analisis ditemukan bahwa penggunaan pioglitazone secara signifikan berhubungan dengan terjadinya kanker kandung kemih. Selain itu, penggunaan pioglitazone dengan dosis kumulatif di atas 10.500 mg menunjukkan hubungan yang bermakna dengan terjadinya kanker kandung kemih. Penelitian juga menemukan bahwa lama penggunaan pioglitazone juga mempengaruhi terjadinya kanker kandung kemih. Pemakaian pioglitazone lebih dari 1 tahun menunjukkan hubungan yang signifikan sedangkan penggunaan pioglitazone kurang dari 1 tahun tidak menunjukkan hubungan yang bermakna dengan kejadian kanker kandung kemih.[12]

Faktor Penyebab Inkonsistensi Hasil

Pada banyak penelitian, belum ditemukan hasil yang secara konsisten menunjukkan hubungan antara penggunaan pioglitazone terhadap peningkatan kanker kandung kemih. Hal ini terjadi karena beberapa faktor. Salah satu faktor yang menentukan adalah ketidakseimbangan faktor-faktor perancu pada kedua kelompok. Pada perbandingan antara kelompok pengguna pioglitazone dengan yang tidak menggunakan pioglitazone ditemukan bahwa penggunaan obat golongan tiazolidinedion, termasuk pioglitazone, memiliki risiko menjadi lebih gemuk, cenderung merokok dan memiliki diabetes yang tidak terkontrol dibanding kelompok yang tidak pernah menggunakan. Hal ini menjadi faktor perancu yang dapat mengaburkan hasil penelitian.[6,10]

Faktor perancu lainnya adalah agen antidiabetes yang digunakan pasien. Pasien yang mendapat pioglitazone adalah pasien yang sudah gagal dengan pengobatan antidiabetes lainnya. Beberapa penelitian lain menemukan bahwa agen antidiabetes lainnya meningkatkan risiko terjadinya kanker. Sebagai contoh, analog insulin ditemukan meningkatkan terjadinya kanker. Obat lain yang ditemukan meningkatkan risiko terjadinya kanker adalah rosiglitazone dan obat golongan sulfonilurea seperti glimepiride dan glibenklamid. Diabetes sendiri juga merupakan faktor risiko terjadinya kanker. Riwayat diabetes dihubungkan dengan peningkatan risiko terjadinya kanker kandung kemih. Pada penelitian ditemukan risiko kanker kandung kemih semakin meningkat dengan semakin lamanya seseorang menderita diabetes. Selain diabetes, gangguan metabolik lain yang ditandai dengan peningkatan indeks massa tubuh, obesitas dan resistensi insulin juga ditemukan meningkatkan risiko terjadinya diabetes mellitus.[10]

Sampai saat ini, belum ada mekanisme yang secara jelas dapat menjelaskan terjadinya peningkatan risiko kanker kandung kemih pada penggunaan pioglitazone. Salah satu hal yang dihipotesiskan adalah ligan peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR-γ). Pada studi terhadap hewan ditemukan kanker kandung kemih dapat terjadi pasca pajanan PPAR-γ. Hal ini didukung oleh temukan peningkatan ekspresi PPAR-γ pada sel kanker kandung kemih.[7,11]

Kesimpulan

Obat pioglitazone digunakan sebagai salah satu modalitas terapi antidiabetes. Beberapa penelitian menunjukkan asosiasi penggunaan pioglitazone dengan peningkatan risiko kanker kandung kemih. Walaupun demikian, hasil yang ditunjukkan penelitian masih belum konsisten. Penelitian yang ada juga masih terbatas penelitian observasional. Namun demikian, dokter perlu meningkatkan kewaspadaan terjadinya kanker kandung kemih pada pasien diabetes, terutama pasien yang mendapatkan pioglitazone. Beberapa penelitian juga menemukan bahwa dosis kumulatif dan jangka waktu pemakaian pioglitazone juga berhubungan dengan terjadinya kanker kandung kemih, walaupun masih kontroversial, sehingga hal ini perlu menjadi perhatian dokter.

Referensi