Latar Belakang: Dengan adanya perbaikan dalam terapi medis, tindakan pemasangan stent arteri karotid dan endarterektomi karotid menimbulkan pertanyaan tentang penanganan yang dipilih untuk stenosis karotid asimptomatik. Manfaat menambahkan revaskularisasi pada terapi medis intensif dibandingkan penggunaan terapi medis intensif saja masih belum memiliki konsensus yang jelas

Metode: Penelitian menggunakan dua uji klinis paralel, yang dilakukan secara blind dengan melibatkan pasien dengan stenosis karotid asimptomatik derajat tinggi (≥70%) di 155 pusat layanan kesehatan di lima negara.

Uji stenting membandingkan terapi medis intensif saja (kelompok terapi medis) dengan stenting arteri karotid yang dikombinasikan dengan terapi medis intensif (kelompok stenting). Uji endarterektomi membandingkan terapi medis intensif saja (kelompok terapi medis) dengan endarterektomi karotid yang dikombinasikan dengan terapi medis intensif (kelompok endarterektomi).

Luaran primer merupakan luaran komposit yang terdiri atas kejadian stroke apa pun atau kematian yang dinilai sejak randomisasi hingga hari ke-44, atau stroke iskemik ipsilateral yang dinilai selama sisa masa tindak lanjut hingga 4 tahun.

Hasil: Sebanyak 1245 pasien menjalani pengacakan dalam uji coba stenting dan 1240 dalam uji coba endarterektomi. Dalam uji coba stenting, insiden kejadian luaran primer selama 4 tahun adalah 6,0% (interval kepercayaan/CI 95%, 3,8 hingga 8,3) pada kelompok terapi medis dan 2,8% (95% CI, 1,5 hingga 4,3) pada kelompok stenting (P = 0,02 untuk perbedaan absolut).

Dalam uji coba endarterektomi, insiden kejadian luaran primer selama 4 tahun adalah 5,3% (95% CI, 3,3 hingga 7,4) pada kelompok terapi medis dan 3,7% (95% CI, 2,1 hingga 5,5) pada kelompok endarterektomi (P = 0,24 untuk perbedaan absolut).

Pada periode hari ke-0 hingga hari ke-44, pada uji stenting tidak terjadi stroke maupun kematian pada kelompok terapi medis, sedangkan pada kelompok stenting terjadi tujuh kejadian stroke dan satu kematian. Pada uji endarterektomi, terjadi tiga kejadian stroke pada kelompok terapi medis dan sembilan kejadian stroke pada kelompok endarterektomi.

Kesimpulan: Pada pasien dengan stenosis derajat tinggi tanpa gejala baru-baru ini, penambahan tindakan stenting terbukti menurunkan risiko luaran komposit berupa stroke atau kematian perioperatif maupun stroke iskemik ipsilateral dalam periode tindak lanjut hingga 4 tahun dibandingkan dengan terapi medis intensif saja. Sebaliknya, endarterektomi karotid tidak menunjukkan manfaat yang bermakna secara statistik.

Ulasan Alomedika

Uji coba acak terdahulu menunjukkan bahwa endarterektomi karotid menyebabkan risiko stroke yang lebih rendah di antara pasien asimptomatik dengan stenosis tingkat tinggi dibandingkan terapi medis. Perbaikan dalam endarterektomi karotid, pemasangan stent arteri karotid, dan terapi medis serta hasil dari dua uji coba kecil baru-baru ini telah menantang pemahaman tentang perawatan yang tepat pada stenosis arteri karotid.

Penelitian ini menguji apakah pemasangan stent arteri karotid atau endarterektomi karotid ditambah terapi medis intensif akan lebih unggul daripada terapi medis intensif saja untuk mencegah stroke pada pasien dengan stenosis karotid derajat tinggi tanpa gejala stroke baru.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian CREST-2 merupakan uji klinis acak terkontrol yang terdiri atas dua studi paralel dengan penilaian luaran yang dibutakan terhadap pengamat, yaitu uji stenting dan uji endarterektomi.

Partisipan dan Intervensi:

Penelitian ini melibatkan pasien usia ≥35 tahun dengan stenosis karotid asimptomatik derajat tinggi (≥70%) yang direkrut dari 155 pusat layanan kesehatan di lima negara.Peserta tidak memiliki riwayat stroke, transient ischemic attack, atau amaurosis fugax dalam 180 hari sebelum randomisasi.

Pasien secara acak dialokasikan untuk menerima terapi medis intensif saja atau terapi medis intensif yang dikombinasikan dengan revaskularisasi berupa stenting arteri karotid atau endarterektomi karotid, sesuai dengan uji yang diikuti. Prosedur revaskularisasi dilakukan oleh operator tersertifikasi dengan standar kualitas yang ketat. Sementara itu, terapi medis intensif mencakup pengendalian agresif faktor risiko kardiovaskular.

Parameter Luaran:

Luaran primer yang diukur adalah luaran komposit selama 4 tahun, yang mencakup kejadian stroke apa pun atau kematian pada periode perioperatif (sejak randomisasi hingga hari ke-44), serta stroke iskemik ipsilateral pada periode tindak lanjut selanjutnya hingga 4 tahun. Penilaian stroke dilakukan secara terstandar berdasarkan definisi WHO dan diklasifikasikan oleh komite adjudikasi independen yang tidak mengetahui alokasi terapi.

Tindak lanjut dilakukan secara berkala hingga 48 bulan dengan evaluasi klinis, neurologis, dan pencitraan bila diperlukan. Analisis dilakukan berdasarkan prinsip intention-to-treat untuk memastikan relevansi klinis dan validitas internal hasil penelitian dalam menilai manfaat tambahan revaskularisasi dibandingkan terapi medis intensif saja pada stenosis karotid asimptomatik.

Ulasan Hasil Penelitian

Dalam uji coba stenting, 1245 pasien menjalani pengacakan dan diikuti selama rata-rata 3,6 tahun. Dalam uji coba endarterektomi, 1240 pasien menjalani pengacakan dan diikuti selama rata-rata 4,0 tahun. Kelompok peserta dalam kedua uji coba tersebut umumnya memiliki profil demografis dan faktor risiko yang serupa, dan profil ini juga serupa dengan profil populasi umum penderita stenosis karotid asimptomatik.

Penelitian ini menunjukkan bahwa pada pasien dengan stenosis karotid asimptomatik derajat tinggi, penambahan stenting arteri karotid pada terapi medis intensif secara signifikan menurunkan risiko luaran primer komposit selama 4 tahun dibandingkan dengan terapi medis intensif saja.

Pada uji stenting, angka kejadian stroke atau kematian perioperatif serta stroke iskemik ipsilateral jangka panjang lebih rendah pada kelompok stenting, meskipun terdapat peningkatan kejadian stroke dan kematian pada periode perioperatif awal. Setelah melewati fase perioperatif, laju kejadian stroke iskemik ipsilateral tahunan secara bermakna lebih rendah pada kelompok stenting.

Sebaliknya, pada uji endarterektomi karotid, penurunan angka kejadian luaran primer pada kelompok endarterektomi dibandingkan terapi medis intensif tidak mencapai signifikansi statistik. Meskipun terdapat kecenderungan penurunan kejadian stroke iskemik ipsilateral pada periode tindak lanjut lanjutan, manfaat ini diimbangi oleh risiko stroke perioperatif yang lebih tinggi, sehingga efek keseluruhan menjadi tidak bermakna secara statistik.

Kelebihan Penelitian

Kekuatan utama studi ini terletak pada desain uji klinis acak multicenter berskala besar dengan tindak lanjut jangka panjang hingga 4 tahun, yang memberikan validitas internal dan eksternal yang kuat. Penerapan protokol terapi medis intensif terstandar dan diawasi secara terpusat mencerminkan praktik terapi pencegahan vaskular modern, sehingga hasil penelitian relevan untuk praktik klinis kontemporer pada pasien dengan stenosis karotid asimptomatik.

Selain itu, penggunaan definisi stroke yang ketat dan adjudikasi luaran oleh komite independen yang dibutakan terhadap alokasi terapi meningkatkan keandalan hasil. Analisis statistik komprehensif, termasuk pendekatan untuk risiko kompetitif dan uji sensitivitas seperti tipping-point analysis, memperkuat robustisitas temuan.

Pemisahan uji stenting dan endarterektomi juga memungkinkan evaluasi yang lebih spesifik terhadap manfaat dan risiko masing-masing strategi intervensi revaskularisasi dibandingkan dengan terapi medis intensif saja.

Limitasi Penlitian

Penelitian ini memiliki keterbatasan terkait rendahnya angka kejadian luaran primer secara keseluruhan, yang mencerminkan keberhasilan terapi medis intensif modern namun sekaligus membatasi kekuatan statistik untuk mendeteksi perbedaan kecil antarintervensi, terutama pada uji endarterektomi. Event rate juga rendah pada kelompok stenting, yakni hanya 3 kejadian (stroke atau kematian) dibandingkan kelompok terapi medis saja, sehingga kebanyakan klinisi tidak akan menganggap ini perbedaan bermakna.

Selain itu, adanya crossover terapi yang cukup bermakna antara kelompok, khususnya pasien yang awalnya dialokasikan ke terapi medis tetapi kemudian menjalani revaskularisasi, berpotensi mengurangi kontras efek antar kelompok meskipun analisis dilakukan berdasarkan prinsip intention-to-treat.

Keterbatasan lain adalah keterbatasan generalisasi hasil ke praktik klinis sehari-hari, mengingat prosedur stenting dan endarterektomi dilakukan oleh operator berpengalaman dengan kriteria kualitas yang ketat, yang mana operator yang diikutkan dalam studi perlu menunjukkan riwayat kejadian stroke yang rendah. Kondisi ini mungkin tidak sepenuhnya mencerminkan setting layanan kesehatan dengan sumber daya terbatas.

Lebih lanjut, desain observer-blinded tanpa pembutaan peserta dan operator berpotensi menimbulkan bias nonprosedural, meskipun penilaian luaran primer dilakukan oleh komite adjudikasi independen.

Aplikasi Hasil peneltian di Indonesia

Temuan penelitian ini mengindikasikan bahwa pada era terapi medis intensif modern, risiko stroke pada pasien dengan stenosis karotid asimptomatik relatif rendah, sehingga intervensi revaskularisasi tidak lagi dapat direkomendasikan secara rutin untuk semua pasien.

Hasil penelitian ini mendukung pendekatan terapi individual (pemilihan dilakukan berdasarkan karakteristik klinis masing-masing pasien), yang mana terapi medis intensif menjadi fondasi utama, sementara stenting arteri karotid dapat dipertimbangkan secara selektif pada pasien risiko tinggi dengan karakteristik anatomi dan klinis yang sesuai serta risiko perioperatif yang rendah. Di sisi lain, endarterektomi karotid tidak menunjukkan manfaat tambahan bermakna.

Perlu dicatat bahwa studi lebih lanjut masih diperlukan, dengan sampel yang lebih besar dan dilaksanakan pada pusat layanan kesehatan multipel. Hal ini bertujuan agar angka kejadian komplikasi bisa dideteksi dengan lebih baik.