Latar Belakang: Felzartamab adalah fully human antibodi monoklonal anti-CD38 yang sedang diteliti untuk pengobatan nefropati IgA (IgAN). IGNAZ (NCT05065970) adalah uji klinis fase 2a, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo untuk menguji efikasi dan keamanan felzartamab pada 54 pasien IgAN terkonfirmasi biopsi yang sudah mendapat terapi maksimal inhibitor sistem renin-angiotensin (RAS inhibitor)

Metode: Pada bagian pertama, pasien diacak dalam periode pengobatan 6 bulan untuk menerima plasebo intravena (12 pasien) atau felzartamab dalam tiga kelompok: dua dosis dalam 15 hari (2-dosis, 12 pasien), lima dosis dalam 2 bulan (5-dosis, 11 pasien), atau sembilan dosis dalam lima bulan (9-dosis, 13 pasien).

Pada bagian kedua, hanya enam pasien warga Jepang menerima jadwal felzartamab sebanyak 9-dosis secara terbuka (open-label). Masa pemantauan pada bagian 1 dan 2 masing-masing adalah 24 dan 12 bulan setelah dosis pertama diberikan. Luaran primer adalah perubahan proteinuria (rasio protein urin terhadap kreatinin/UPCR) pada bulan ke-9.

Hasil: Pengobatan dengan felzartamab dibandingkan plasebo menghasilkan penurunan cepat (dalam 3–6 bulan) rerata kuadrat terkecil UPCR pada 9 bulan (plasebo,-5,7%; 2-dosis, -12,5%; 5-dosis, -12,8%; 9-dosis, -29,5%; bagian 2, -44,8%) dan tetap konsisten pada 18 bulan setelah pengobatan berakhir (total pengamatan 24 bulan), terutama pada kelompok 9-dosis (-44,5%).

Penurunan rerata estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) lebih rendah pada kelompok felzartamab jika dibandingkan dengan plasebo hingga 24 bulan pada bagian 1 dan 12 bulan pada bagian 2. Keamanan felzartamab konsisten dengan pengamatan sebelumnya di mana efek samping merugikan sebagian besar didominasi oleh derajat 1 atau 2.

Kesimpulan: Pengobatan dengan felzartamab menghasilkan penurunan proteinuria yang berkelanjutan dan menunjukkan perbaikan penyakit. Bukti lebih lanjut diperlukan untuk memahami dampak felzartamab untuk pemeliharaan fungsi ginjal pada pasien IgAN berisiko tinggi.

Ulasan Alomedika

Nefropati IgA (IgAN) merupakan penyakit glomerulus primer terbanyak di seluruh dunia. Terlepas dari pengobatan standar dengan RAS inhibitor atau renin-angiotensin blockage, banyak pasien kondisi ini yang tetap mengalami proteinuria persisten dan penurunan fungsi ginjal yang progresif. Oleh sebab itu, masih dibutuhkan terapi baru.

Salah satu terapi potensial yang sedang dikembangkan ialah terapi untuk mengurangi atau menghilangkan sel plasma CD38⁺ yang bertanggung jawab terhadap produksi galactose-deficient IgA1 (Gd-IgA1) dan autoantibodies against Gd-IgA1 yang berperan penting pada perkembangan penyakit IgAN.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini adalah uji klinis fase 2a dengan metode acak (randomized), tersamar ganda (double-blind), dengan kontrol plasebo di berbagai pusat kesehatan (multicenter). Uji klinis ini dirancang untuk menilai efikasi dan keamanan felzartamab pada 54 pasien IgAN yang telah terkonfirmasi melalui biopsi dan masih mengalami proteinuria meskipun telah menerima RAS inhibitor secara maksimal.

Studi ini terbagi menjadi dua bagian. Bagian 1, yang merupakan bagian tersamar ganda, mengacak pasien 1:1:1:1 ke kelompok plasebo atau tiga regimen dosis felzartamab (2-dosis, 5-dosis, atau 9-dosis). Bagian 2 adalah kelompok terbuka (open-label) yang hanya melibatkan 6 pasien Jepang yang menerima regimen 9-dosis. Luaran primer efikasi yang dinilai adalah perubahan persentase rasio protein urin terhadap kreatinin (UPCR) 24 jam dari awal (baseline) pada bulan ke-9.

Analisis statistik untuk luaran primer, yaitu persentase perubahan UPCR 24 jam, diestimasi menggunakan mixed-effects model with repeated measures (MMRM). Model MMRM ini memperlakukan persentase perubahan UPCR sejak awal sebagai variabel respons dan memasukkan UPCR awal, perlakuan, kunjungan, serta interaksi perlakuan dengan kunjungan sebagai kovariat efek tetap. Keunggulan MMRM adalah kemampuannya untuk menangani data longitudinal dengan asumsi nilai yang hilang bersifat missing-at-random.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil uji klinis ini menunjukkan bahwa pengobatan dengan felzartamab menghasilkan efek yang positif dan bertahan lama (durability) pada pasien nefropati IgA (IgAN), terutama pada regimen dosis tertinggi.

Kelompok pasien yang menerima regimen sembilan dosis (9-dosis) selama lima bulan mengalami penurunan rasio protein urin terhadap kreatinin (UPCR) paling signifikan, yaitu mencapai rata-rata penurunan sekitar 50% pada bulan ke-24, yang merupakan 18 bulan setelah dosis terakhir diberikan. Penurunan proteinuria ini terjadi secara cepat (dalam 3–6 bulan) dan berkelanjutan.

Selain itu, felzartamab dikaitkan dengan penurunan laju penurunan fungsi ginjal yang lebih rendah dibandingkan plasebo, seperti yang diukur melalui eGFR selama periode 24 bulan. Felzartamab secara umum ditoleransi dengan baik, dengan efek samping utama berupa reaksi terkait infus, yang sebagian besar bersifat ringan.

Temuan ini sangat menjanjikan dan mendukung potensi felzartamab, sebagai antibodi monoklonal anti-CD38, untuk menjadi pilihan terapi disease-modifying bagi IgAN. Mekanisme aksinya, yaitu menargetkan sel plasma CD38+ untuk mengurangi kadar IgA patogen, juga menunjukkan hasil yang selektif dan tahan lama.

Tingkat IgA mengalami penurunan yang cepat dan berkelanjutan selama 19 bulan setelah dosis terakhir, sementara kadar imunoglobulin G (IgG) dan M (IgM) kembali normal dalam 3–9 bulan. Aspek selektivitas ini dinilai sebagai keunggulan keamanan potensial, karena memungkinkan pemeliharaan fungsi imun dibandingkan dengan terapi imunosupresif non-selektif lainnya. Hasil ini konsisten dengan temuan interim sebelumnya dan mendukung pengujian lebih lanjut pada populasi pasien berisiko tinggi untuk kehilangan fungsi ginjal.

Kelebihan Penelitian

Studi ini menggunakan desain acak (randomized), tersamar ganda (double-blind), dan kontrol plasebo. Desain ini dianggap sebagai standar emas dalam uji klinis.

Penelitian ini secara khusus melibatkan pasien IgAN yang terkonfirmasi biopsi dan masih mengalami proteinuria meskipun telah menerima terapi maksimal dengan RAS inhibitor dan steroid. Ini mengindikasikan bahwa subjek penelitian adalah populasi berisiko tinggi yang membutuhkan pengobatan baru.

Lebih lanjut, studi ini tidak hanya menilai luaran primer pada bulan ke-9, tetapi juga melakukan pemantauan jangka panjang hingga 24 bulan setelah dosis pertama, yaitu 18 bulan setelah dosis terakhir dalam kelompok 9-dosis. Hal ini memungkinkan penilaian mengenai ketahanan efek pengobatan setelah pengobatan dihentikan.

Analisis farmakodinamik studi ini mengonfirmasi mekanisme kerja felzartamab dengan menunjukkan penurunan kadar IgA secara selektif dan berkelanjutan sambil membiarkan kadar IgG dan IgM pulih kembali ke tingkat dasar. Penemuan ini menunjukkan profil keamanan imunologis yang potensial lebih baik, karena mempertahankan fungsi kekebalan tubuh yang penting untuk perlindungan terhadap infeksi.

Limitasi Penelitian

Ada ketidakseimbangan pada treatment arm di penelitian tahap pertama, yakni ketidakseimbangan pada median age, 24-hour UPCR, dan eGFR. Sampel penelitian juga masih terbatas, sehingga akan membatasi presisi estimasi statistik maupun aspek generalisasi hasil studi.  Ukuran sampel untuk uji tahap 2a ini ditentukan tanpa pengujian hipotesis formal.

Selain itu, partisipan pada studi ini sebelumnya telah mendapat terapi glukokortikoid (100%), terapi RAS inhibitor (100%), dan sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor (18,5%). Pengaruh dari obat tersebut terhadap hasil terapi felzartamab belum dapat dijelaskan pada studi ini.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil studi ini amat relevan dengan kebutuhan solusi penanganan pasien nefropati IgA di Indonesia. Namun, obat ini belum mendapatkan izin edar dari badan berwenang global ataupun di Indonesia untuk indikasi IgAN, sehingga pemberiannya masih terbatas pada tahap penelitian. Pilar utama pengobatan IgAN di Indonesia saat ini masih RAS inhibitor,  SGLT2 inhibitor, terapi steroid, serta pengendalian tekanan darah dan modifikasi gaya hidup.