Asam Bempedoat untuk Dislipidemia: Modalitas Tata Laksana Terbaru

Oleh :
dr.N Agung Prabowo, Sp.PD, M.Kes

Asam bempedoat, sebuah obat oral golongan baru, diduga berpotensi dalam tata laksana dislipidemia.[1] Dislipidemia adalah faktor risiko terjadinya berbagai penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular, seperti sindrom koroner akut dan stroke. Selama ini, pengobatan pilihan pada dislipidemia, terutama pada pasien dengan kadar low density lipoprotein (LDL) yang tinggi, adalah menggunakan golongan statin. Akan tetapi, banyak pasien tidak mampu mentoleransi pemberian statin. Bukti ilmiah melaporkan bahwa 29% pasien mengalami intoleransi terhadap statin, dan lebih dari 90% kejadian intoleransi tersebut disebabkan oleh gangguan otot.[2]

Keterbatasan Tata Laksana Dislipidemia Saat ini

Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), meliputi infark miokard dan stroke iskemik, memiliki angka mortalitas yang tinggi. Penelitian telah menunjukkan bahwa peningkatan LDL adalah salah satu faktor risiko utama dari ASCVD. Penurunan LDL 1 mmol/L ( setara dengan 40 mg/dl) mampu menurunkan risiko kejadian ASCVD sebanyak 22%. Oleh karenanya, tata laksana dislipidemia, terutama peningkatan kadar LDL, menjadi penting.[3]

shutterstock_259675190-min

Statin telah lama menjadi tata laksana pilihan untuk menurunkan kadar kolesterol LDL. Statin bekerja dengan menghambat 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktase (HMG CoA reduktase), sehingga menghambat biosintesis kolesterol, meningkatkan ekspresi reseptor LDL, dan meningkatkan katabolisme LDL. Pada dosis intensitas tinggi, statin sangat efektif dalam menurunkan kadar LDL. Namun, banyak pasien tidak dapat mentoleransi pemberian statin, utamanya karena gangguan otot. Hal ini menyebabkan banyak pasien tidak patuh (nonadherence) dan menghentikan terapi statin tanpa instruksi dokter.[1,2,4]

Dalam beberapa tahun terakhir, pengembangan tata laksana dislipidemia dengan menggunakan antibodi monoklonal PCSK9 terus dilakukan. Antibodi monoklonal PCSK9 bekerja dengan mencegah ikatan reseptor LDL dengan PCSK9, sehingga mencegah degradasi dan meningkatkan klirens LDL. Berbagai studi telah melaporkan efikasinya, namun agen ini diberikan melalui injeksi subkutan sehingga lebih invasif dan memiliki harga yang cukup mahal.[4,5]

Mekanisme Kerja Asam Bempedoat

Asam bempedoat adalah penghambat molekul ATP-citrate lyase, yaitu komponen jalur biosintesis kolesterol yang bekerja di hulu dari HMG CoA. [1] Asam bempedoat adalah prodrug yang membutuhkan aktivasi oleh enzim Acyl-CoA synthetase 1 (ACL 1) yang hanya terdapat di hepar. [6] Aktivitas ini akan meningkatkan regulasi LDL reseptor dan meningkatkan klirens LDL.[5,7]

Enzim ACL1 tidak ditemukan di otot skeletal. Oleh karena itu, walaupun asam bempedoat bekerja di jalur yang sama dengan statin, mekanisme kerja asam bempedoat dapat mencegah efek samping muskuloskeletal yang sering terjadi pada penggunaan statin.[1]

Efikasi Asam Bempedoat dalam Tata Laksana Dislipidemia

Gabungan peneliti CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen) berusaha mengevaluasi efikasi dan keamanan asam bempedoat dalam tata laksana dislipidemia. Uji klinis CLEAR Harmony mencoba menilai efek pemberian asam bempedoat pada pasien yang mendapatkan statin dalam rentang dosis maksimal yang dapat ditoleransi. Studi ini melibatkan 2230 pasien, di mana 1488 mendapat asam bempedoat dan 742 mendapat plasebo. Hasil studi menunjukkan penurunan kadar kolesterol LDL dengan rerata 19,2 mg/dL pada minggu ke-12, dan efek ini bertahan sampai minggu ke 52. Peneliti menyatakan tidak ada perbedaan bermakna efek samping secara umum antara kedua kelompok studi. Namun, efek samping yang menyebabkan pasien menghentikan terapi didapatkan lebih tinggi pada kelompok asam bempedoat. Insidensi gout juga dilaporkan lebih tinggi pada pasien yang mendapat asam bempedoat.[4,6]

Studi CLEAR Wisdom mencoba mengevaluasi efek dari asam bempedoat dalam menurunkan kadar LDL pada pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi dan sudah mengonsumsi obat penurun lipid dosis maksimal. Studi ini melibatkan 779 pasien, di mana 522 mendapat asam bempedoat dan 257 mendapat plasebo. Studi ini menemukan rerata penurunan kadar LDL sebesar 122,8 mg/dl pada pasien yang mendapat asam bempedoat dan 97,6 mg/dl pada kelompok plasebo. Studi ini menyimpulkan bahwa asam bempedoat efektif dalam menurunkan kadar LDL pada pasien yang tidak berespon adekuat terhadap terapi penurun lipid jika dibandingkan plasebo. Pada studi ini, efek samping yang didapatkan berupa nasofaringitis (5,2%), infeksi saluran kemih (5%), dan hiperurisemia (4,2%).[8]

Sementara itu, studi CLEAR Serenity berusaha mengevaluasi efek asam bempedoat pada pasien yang tidak mampu mentoleransi terapi statin dosis rendah. Studi ini melibatkan 345 pasien yang dirandomisasi dengan rasio 2:1 untuk mendapat asam bempedoat 180 mg atau placebo. Studi ini melaporkan rerata penurunan kadar LDL sebesar 21,4% pada kelompok asam bempedoat.  Studi ini juga mendapatkan penurunan pada kadar kolesterol total (14,8%), apolipoprotein B (15%), dan high sensitivity C reactive protein (24,3%). Efek samping myalgia didapatkan pada 4,7% pasien yang mendapat asam bempedoat dan 7,2% pasien yang mendapat plasebo. Efek samping lain yang dilaporkan pada studi ini adalah arthralgia (6%), hipertensi (4,3%), fatigue (3,4%), infeksi saluran kemih (3,4%), nyeri punggung (3,0%), bronkitis (2,6%), dan spasme otot (4,3%).[1]

Saat ini, sedang dilakukan studi CLEAR Outcomes (Evaluation of Major Cardiovascular Events in Patients With, or at High Risk for, Cardiovascular Disease Who Are Statin Intolerant Treated With Bempedoic Acid or Placebo) yang berusaha mengevaluasi efikasi asam bempedoat dalam menurunkan risiko kejadian kardiovaskular pada pasien yang intoleran terhadap statin.[9]

Kesimpulan

Hingga kini, tata laksana dislipidemia, terutama dalam menurunkan kadar low density lipoprotein, dilakukan dengan pemberian statin. Namun, banyak pasien tidak dapat mentoleransi konsumsi statin jangka panjang akibat keluhan gangguan otot.

Asam bempedoat adalah golongan obat baru yang diduga dapat meningkatkan regulasi LDL reseptor dan meningkatkan klirens LDL. Berbagai studi yang telah dipublikasikan oleh gabungan peneliti CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen) melaporkan bahwa asam bempedoat memiliki efikasi yang baik dalam menurunkan kadar LDL. Walaupun begitu, obat ini juga dilaporkan menimbulkan berbagai efek samping seperti gout, arthralgia, dan hipertensi. Berbagai studi masih terus dilakukan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan asam bempedoat dalam tata laksana dislipidemia.

Referensi