Tujuan: Untuk mengetahui efikasi dan keamanan vaksin Ad5-nCoV.

Desain: Uji klinis acak tersamar ganda fase 3 plasebo-kontrol dengan subjek orang dewasa berusia lebih dari 18 tahun. Uji dilakukan multisenter pada pusat studi di negara Argentina, Chili, Meksiko, Pakistan, dan Rusia.

Intervensi: Vaksin Ad5-nCoV 5 x 10¹⁰ partikel virus (pv)/ mL 0,5 ml.

Parameter: Parameter efikasi primer adalah infeksi COVID-19 yang simptomatik dan terkonfirmasi PCR, dan terjadi minimal 28 hari setelah vaksinasi.  Parameter keamanan primer adalah kejadian efek samping serius dan efek samping yang membutuhkan penanganan medis.

Hasil: Analisis efikasi primer dilakukan setelah tercapai 150 kasus pada 15 Januari 2021. Satu dosis Ad5-nCoV memberikan efikasi sebesar 57,5% (95% CI 39,7-70,0, p=0,0026) dalam mencegah infeksi COVID-19 simptomatik dan terkonfirmasi PCR dalam 28 hari setelah vaksinasi (jumlah peserta 21.250 orang; median durasi follow-up 45 hari).

Hasil analisis keamanan primer yang dilakukan bersamaan dengan analisis efikasi (jumlah peserta 36.717 orang) menunjukkan bahwa tidak didapatkan perbedaan yang signifikan pada kejadian efek samping serius (14 [0,1%] dari 18.363 kelompok Ad5-nCoV dan 10 [0,1%] dari 18.354 kelompok plasebo, p=0,54). Demikian pula dengan efek samping yang membutuhkan penanganan medis (442 [2,4%] dari 18.363 kelompok Ad5-nCoV dan 411 [2,2%] dari 18.354 kelompok plasebo, p=0,54) antara kelompok Ad5-nCoV atau plasebo, atau efek samping serius yang diperkirakan berkaitan dengan produk studi (tidak ada satupun baik pada kelompok Ad5-nCoV dan plasebo.

Pada kohort keamanan tambahan, sebanyak 63,5% dari kelompok Ad5-nCoV dan 46,4% dari kelompok plasebo melaporkan adanya efek samping sistemik (p<0,0001), dengan sakit kepala yang paling sering dikeluhkan (699 [44%] kelompok Ad5-nCoV dan 481 [30,6%] kelompok plasebo; p<0,0001). Efek samping pada lokasi penyuntikan dilaporkan sebanyak 971 (61,3%) dari 1584 kelompok Ad5-nCoV dan 314 (20,0%) dari 1573 kelompok plasebo (p<0,0001), di mana nyeri pada lokasi penyuntikan merupakan hal yang paling sering dilaporkan (59% di kelompok Ad5-nCoV dan 19% di kelompok plasebo).

Kesimpulan: Satu dosis Ad5-nCoV dapat memenuhi batas efikasi vaksin, dan aman digunakan pada orang sehat berusia lebih dari 18 tahun.

Ulasan Alomedika

Penelitian ini dilakukan dalam rangka menemukan vaksin  yang efektif dan aman terhadap infeksi virus SARS-CoV-2. Vaksinasi merupakan upaya mencapai herd immunity untuk menangani pandemi COVID-19. Hingga bulan Desember 2021, dari 136 vaksin yang dikembangkan, baru 12 vaksin yang mendapatkan izin penggunaan dengan status emergency use.

CanSino Biologics and the Beijing Institute of Biotechnology mengembangkan vaksin dengan menggunakan vektor human adenovirus type 5 (Ad5-nCoV), yang mengekspresikan protein S dari SARS-CoV-2. Uji fase 1 dan 2 menunjukkan bahwa satu dosis vaksin mencetuskan imunogenik dan dapat ditoleransi dengan baik.

Pada studi fase 2, didapatkan kondisi imunogenisitas yang sama tetapi efek samping grade 3 (berat) ditemukan lebih banyak pada kelompok dengan partikel virus 1 x 10¹¹ pv (24 [9%] dari 253 partisipan) dibandingkan kelompok 5x10¹⁰ pv (1 [1%] dari 129 partisipan) atau kelompok plasebo (0 dari 126). Karena imunogenisitas dari kedua kelompok partikel virus sangat serupa, maka dosis 5x10¹⁰ pv dipilih untuk evaluasi lebih lanjut pada uji fase 3.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini membandingkan kelompok penerima vaksin Ad5-nCoV dosis 5x10¹⁰ pv dengan kelompok plasebo. Pada saat penelitian ini mulai dilakukan pada bulan Juli dan Agustus 2020, belum ada hasil uji klinik fase 3 vaksin COVID-19 apa pun yang dipublikasikan.

Oleh karena itu, penelitian ini tidak dapat menggunakan vaksin lain sebagai pembanding. Analisis interim dilakukan bila terkumpul 150 kasus positif, di mana ini berdasarkan perhitungan power penelitian 90% guna menunjukkan efikasi sebesar 50%.

Ulasan Hasil Penelitian

Luaran dari penelitian ini terbagi menjadi dua, yaitu luaran efikasi dan keamanan primer serta luaran efikasi dan keamanan sekunder. Selain itu, dilakukan penilaian imunogenisitas vaksin dengan menilai beberapa hal.

Luaran Efikasi Primer:

Luaran efikasi primer adalah pencegahan infeksi COVID-19 yang simptomatik dan terkonfirmasi PCR 28 hari pascavaksinasi. Didapatkan efikasi vaksin adalah 57,5% pada hari ke-28 pascavaksinasi. Efikasi vaksin sudah dapat dideteksi sejak 12 hari pascavaksinasi.

Luaran Efikasi Sekunder:

Luaran efikasi sekunder menilai hal yang sama, tetapi dalam jangka waktu 14 hari pascavaksinasi dan mengevaluasi efikasi vaksin dalam mencegah COVID-19 yang berat. Efikasi vaksin 14 hari pascavaksinasi adalah sebesar 63,7%. Efikasi vaksin dalam mencegah penyakit berat adalah 91,7% pada 28 hari pascavaksinasi dan 96% pada 14 hari pascavaksinasi.

Terdapat 4 kasus kematian pada kelompok plasebo. Terdapat satu kematian pada kelompok penerima Ad5-nCoV yang terjadi 4 hari pascavaksinasi, di mana kasus ini  bukan merupakan endpoint yang valid karena analisis dilakukan pada hari ke-14 dan ke-28 setelah vaksinasi.

Penelitian ini juga menganalisis efikasi berdasarkan kelompok usia, tetapi beberapa analisis tidak signifikan. Hal ini kemungkinan disebabkan karena jumlah sampel yang kecil. Pada subjek yang berusia <60 tahun, efikasi vaksin serupa pada 28 hari (60,9-62,2%) dan 14 hari (62,8-65,8%) pascavaksinasi. Pada subjek berusia >60 tahun, efikasi vaksin pada hari ke-14 adalah 53,3% (95% CI 0,9 – 78) dan efikasi pada hari ke-28 adalah 17,5% (95% CI -127,6 – 70,1), dengan interval kepercayaan yang lebar.

Luaran Keamanan Primer:

Luaran keamanan primer menilai kejadian efek samping serius dan efek samping yang memerlukan bantuan medis. Jumlah subjek yang mengalami efek samping dan membutuhkan penanganan medis adalah 442 (2,4%) pada kelompok Ad5-nCoV dan 411 (2,2%) pada kelompok plasebo.

Kejadian efek samping serius dilaporkan pada 14 (0,1%) subjek pada kelompok vaksin dan 10 (0,1%) pada kelompok plasebo. Selama durasi penelitian, dilaporkan 8 kematian yang disebabkan oleh angina, infark miokard, dan kecelakaan kendaraan bermotor. Peneliti menilai bahwa efek samping serius dan kematian tersebut tidak tidak terkait dengan vaksin.

Luaran Keamanan Sekunder:

Luaran keamanan sekunder menilai kejadian efek samping lokal dan sistemik dalam 7 hari (data subjektif dan objektif dicatat), serta kejadian efek samping dalam 7 hingga 28 hari pascavaksinasi (data tidak dicatat secara khusus pada catatan harian pasien).

Sebanyak 61,3% subjek pada kelompok vaksin dan 20,0% kelompok plasebo melaporkan adanya efek samping pada area suntikan. Nyeri merupakan efek samping lokal yang paling sering dikeluhkan, disusul oleh kemerahan dan bengkak.

Efek samping sistemik yang paling sering dikeluhkan adalah sakit kepala, nyeri otot menyeluruh, dan mengantuk. Demam dilaporkan oleh 12,5% kelompok Ad5nCoV dan 1,6% kelompok plasebo. Kejadian efek samping yang tidak dicatat pada catatan harian pasien dilaporkan oleh 21,4% kelompok Ad5nCoV dan 19,6% pada kelompok plasebo. Tidak ada laporan kejadian trombosis atau trombositopenia di antara subjek.

Penilaian Imunogenisitas Vaksin:

Ad5-nCoV menimbulkan respon antibodi anti-spike dengan peningkatan geometric mean titre (GMT) sebesar 32 kali lipat, lebih tinggi daripada kelompok plasebo yang hanya meningkat 1,2 kali lipat. Serokonversi dijumpai pada 91,5% subjek kelompok Ad5-nCoV dibandingkan 4,7% kelompok plasebo.

Response antibodi penetralisir juga lebih tinggi signifikan pada kelompok Ad5-nCoV dengan peningkatan GMT sebesar 11,4 kali lipat dibandingkan plasebo 1,2 kali lipat. Serokonversi dari antibodi penetralisir terjadi pada 75,9% subjek kelompok Ad5-nCoV dibandingkan 3,3% pada kelompok plasebo.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan dari penelitian ini antara lain penelitian dilakukan di beberapa negara di seluruh dunia, sehingga dapat mewakili negara dengan ekonomi rendah, sedang, dan tinggi. Penelitian ini memiliki luaran primer dan sekunder yang dapat memberikan gambaran mengenai efikasi dan keamanan vaksin Ad5-nCoV terhadap infeksi COVID-19 yang bergejala.

Limitasi Penelitian

Terdapat beberapa keterbatasan dalam penelitian ini, yaitu:

• Jumlah subjek wanita dan subjek lanjut usia masih kurang, sehingga belum dapat diambil kesimpulan yang tepat dari hasil penelitian yang menyatakan vaksin tampak lebih efektif pada subjek laki-laki, dan efikasi vaksin turun cukup banyak pada subjek lansia setelah 28 hari pascavaksinasi.
• Penelitian ini hanya meneliti satu dosis pemberian vaksin, sehingga belum dapat diketahui apakah efikasi vaksin dapat ditingkatkan pada kelompok subjek lansia dengan pemberian 2 dosis.
• Penelitian ini tidak mendeteksi subjek yang terinfeksi COVID-19 asimtomatik, karena metode pendeteksian infeksi melalui laporan dari subjek.
• Penelitian ini belum langsung melibatkan kelompok subjek imunokompromais, kondisi medis tidak stabil, wanita hamil, dan anak-anak.
• Periode follow up penelitian terlalu singkat untuk dapat menilai apakah vaksin mampu menurunkan morbiditas dan mortalitas COVID-19, sehingga diperlukan studi kohort dengan kelompok yang lebih besar dalam waktu yang lebih lama untuk menilai efikasi vaksin untuk mencegah COVID-19.
• Untuk mendeteksi efek samping yang jarang, seperti vaccine induced thrombosis, juga memerlukan studi kohort yang lebih besar dan lebih lama.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Vaksin Ad5-nCoV (CanSino) dapat digunakan dalam kondisi darurat pandemi COVID-19, dan keterbatasan jumlah vaksin untuk mencegah infeksi Covid-19 yang bergejala berat. Vaksin ini memiliki efikasi yang serupa dengan vaksin vektor virus lain yang telah mendapatkan ijin EUA di Indonesia, yaitu vaksin Ad26.COV2.S Janssen (66% pada hari ke-14 dan 67% pada hari ke-28).

Namun, vaksin ini belum dapat digunakan untuk lansia karena efikasi yang rendah dan tidak memenuhi ambang batas yang ditentukan WHO. Selain itu, penggunaan vaksin juga harus menyesuaikan analisis data tambahan mengenai durasi proteksi vaksin dan variants of concern.

Studi lebih lanjut dengan subjek yang lebih besar dan waktu yang lebih lama diperlukan untuk menilai efikasi vaksin ini untuk mencegah infeksi COVID-19 dengan gejala berat atau kematian. Selain itu, juga diperlukan untuk mendeteksi risiko efek samping vaksin yang jarang tetapi berpotensi mengancam jiwa.