Patofisiologi nevus pigmentosus berhubungan dengan proliferasi melanosit. Nevus pigmentosus dapat terjadi sebagai akibat dari pembentukan hamartoma yang terdiri dari proliferasi melanosit klonal tipe jinak selama proses embriogenesis. Mutasi gen somatik BRAFV600E ditemukan pada sejumlah kecil kasus nevus pigmentosus kongenital, didapat, maupun melanoma kutaneus. Pada kasus nevus pigmentosus ukuran sangat besar, sebanyak 70-95% pasien memiliki mutasi gen somatik di NRAS. Pasa nevus pigmentosus kongenital, lesi cenderung  lebih tebal hingga ke area dermis dan jaringan subkutan.[1,3]

Beberapa hipotesis tentang patofisiologi munculnya nevus pigmentosus antara lain:

• Melanosit berasal dari sel-sel pluripoten yang bermigrasi dari neural crest ke kulit melalui ganglia paraspinal dan sistem saraf perifer. Setelah sampai ke bagian dermis dan lapisan basal epidermis, akan terjadi diferensiasi dari melanosit sehingga terbentuk nevus pigmentosus
• Sel nevus merupakan varian morfologis melanosit yang dianggap bersifat epiteloid dan memiliki sedikit sifat dendritik. Apabila terjadi evolusi dari lesi, sel-sel akan turun ke dalam lapisan dermis dan disebut Abtropfung Unna

• Nevus pigmentosus muncul akibat proliferasi lentiginosa dari sel tunggal di sepanjang zona basalis epidermis yang memanjang dan mengalami hiperpigmentasi. Pada titik tertentu, melanosit akan mengalami transisi morfologis menjadi sel nevus epiteloid dengan kecenderungan untuk menyatu satu dengan yang lain dan membentuk junctional nevus. Perkembangan seluler juga terjadi ditandai dengan proliferasi terus menerus yang membuat terjadinya migrasi junctional nevus di dalam dermis papiler menjadi nevus. Nantinya, proliferasi melanosit intraepidermal akan berhenti dan nevus akan berada di bagian intradermal. Sel nevus yang telah berada di bagian dermis akan mengurangi aktivitas proliferasi dan metabolisme sel kecuali untuk pembentukan melanosom[1,4]