Latar Belakang: Sejumlah percobaan telah mengevaluasi penggunaan clopidogrel dan aspirin dalam mencegah stroke setelah episode stroke iskemik atau transient ischemic attack (TIA). Studi sebelumnya menunjukkan bahwa ticagrelor tidak lebih baik dari aspirin dalam pencegahan kejadian vaskuler ataupun kematian setelah stroke atau TIA. Dampak dari kombinasi ticagrelor dan aspirin dalam upaya pencegahan stroke belum dipelajari dengan seksama.

Metode: Kami melakukan percobaan acak, kontrol-plasebo, buta-ganda yang melibatkan pasien-pasien mild-to-moderate acute noncardioembolic ischemic stroke dengan skor National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 5 atau kurang (rentang 0-42, semakin tinggi skor mengindikasikan stroke derajat berat), atau TIA dan pasien-pasien stroke yang tidak menjalani trombolisis atau trombektomi.

Partisipan dalam 24 jam setelah onset gejala, secara acak dengan rasio 1:1 akan mendapatkan regimen 30 hari ticagrelor (dosis awal 180 mg diikuti 90 mg 2 kali sehari) plus aspirin (300 hingga 325 mg pada hari pertama diikuti 75 sampai 100 mg setiap hari) atau mendapat plasebo plus aspirin.

Luaran primer ialah insiden gabungan/komposit stroke atau kematian dalam waktu 30 hari. Luaran sekunder ialah episode stroke iskemik lanjutan atau episode pertama stroke iskemik setelah TIA, dan insiden disabilitas dalam waktu 30 hari. Luaran primer keamanan yang dievaluasi ialah perdarahan berat.

Hasil: Sejumlah 11.016 pasien menjalani proses randomisasi (5523 pasien di grup ticagrelor plus aspirin dan 5493 pasien di grup aspirin tunggal). Kejadian luaran primer ditemukan pada 303 pasien (5,5%) di grup ticagrelor-aspirin dan 362 pasien (6,6%) di grup aspirin (Hazard ratio/HR 0,83; 95% interval kepercayaan, 0,71-0,96; P=0,02).

Stroke iskemik terjadi pada 276 pasien (5%) di grup ticagrelor-aspirin dan 345 pasien (6,3%) di grup aspirin (HR 0,79; 95% CI 0,68-0,93; P=0,004). Insidensi disabilitas tidak berbeda signifikan di antara kedua grup. Perdarahan berat terjadi pada 28 pasien (0,5%) di grup ticagrelor-aspirin dan 7 pasien (0,1%) di grup aspirin (p=0,001).

Kesimpulan: Di antara pasien mild-to-moderate acute noncardioembolic ischemic stroke (skor NIHSS ≤5) atau TIA yang tidak menjalani trombolisis intravena atau endovaskuler, risiko komposit stroke atau kematian dalam 30 hari tampak lebih rendah pada pemberian ticagrelor-aspirin daripada pemberian tunggal aspirin. Tetapi insidensi disabilitas tidak berbeda secara signifikan di antara kedua grup. Perdarahan berat lebih sering ditemukan pada grup yang mendapat ticagrelor-aspirin.

Ulasan Alomedika

Di antara pasien yang mengalami stroke iskemik akut ataupun transient ischemic attack (TIA), risiko untuk stroke iskemik lanjutan diperkirakan sebesar 5-10% dalam beberapa bulan pertama. Sejauh ini, aspirin atau kombinasi aspirin-clopidogrel sering digunakan untuk mengurangi risiko tersebut.

Namun, studi telah menemukan pula bahwa clopidgrel membutuhkan konversi hepatik menjadi bentuk aktif dan jalur tersebut kurang efisien pada 25% populasi orang kulit putih dan 60% orang Asia sehingga efikasi clopidogrel pada populasi tersebut menjadi kurang jelas. Ticagrelor dapat menjadi alternatif clopidogrel. Ticagrelor merupakan direct-agent antiplatelet yang tidak membutuhkan aktivasi metabolik, berikatan secara reversibel dalam menghambat reseptor P2Y₁₂ di trombosit.

Meski demikian, studi terdahulu telah menunjukkan ticagrelor tidak lebih baik daripada aspirin dalam upaya pencegahan kejadian kardiovaskuler. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi hipotesis pemberian kombinasi ticagrelor plus aspirin apakah lebih superior daripada aspirin saja dalam mengurangi risiko kejadian acute noncardioembolic cerebral ischemia.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini merupakan uji klinis multisenter, acak, kontrol-plasebo, grup paralel pada 414 unit kesehatan di 28 negara.

Kriteria Inklusi:

Kriteria inklusi meliputi pasien setidaknya berusia 40 tahun ke atas, dengan diagnosis mild-to-moderate acute noncardioembolic ischemic stroke menurut kriteria klinis dan pencitraan otak, dengan skor NIHSS ≤5. Kriteria inklusi lain adalah pasien TIA risiko tinggi menurut skala ABCD² atau stenosis arteri intra atau ekstrakranial simptomatik.

Kriteria Eksklusi:

Pasien dieksklusi jika trombolisis intravena atau intraarterial atau trombektomi mekanik direncanakan dalam 24 jam sebelum pengacakan; atau jika ada rencana penggunaan antikoagulasi atau terapi antiplatelet spesifik selain aspirin.

Kriteria eksklusi tambahan adalah hipersensitivitas terhadap ticagrelor atau aspirin, riwayat atrial fibrilasi atau aneurisma ventrikel, rencana endarterektomi karotis yang memerlukan penghentian pengobatan percobaan dalam 3 hari setelah pengacakan, diatesis perdarahan atau gangguan koagulasi yang diketahui, riwayat perdarahan intraserebral, perdarahan gastrointestinal dalam 6 bulan terakhir, atau operasi besar dalam 30 hari sebelum pengacakan.

Intervensi dan Luaran:

Pasien dirandomisasi dengan rasio 1:1 untuk diberikan regimen 30 hari ticagrelor  dengan dosis awal 180 mg diikuti 90 mg 2 kali sehari, plus aspirin 300 hingga 325 mg pada hari pertama diikuti 75 sampai 100 mg setiap hari; atau mendapat plasebo plus aspirin. Luaran primer ialah insiden komposit stroke atau kematian oleh sebab apapun menurut time-to-first event analysis dalam waktu 30 hari follow-up sejak proses randomisasi.

Luaran sekunder ialah episode stroke iskemik lanjutan atau episode pertama stroke iskemik setelah TIA, dan insiden disabilitas dalam waktu 30 hari. Luaran primer keamanan yang dievaluasi ialah perdarahan berat. Kejadian perdarahan diklasifikasi menurut kriteria Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO).

Ulasan Hasil Penelitian

Dari periode 22 januari 2018 hingga 7 oktober 2019, sebanyak 11.016 pasien yang menjalani proses randomisasi. 5523 pasien grup ticagrelor plus aspirin dan 5493 pasien grup plasebo plus aspirin, dengan karakteristik baseline yang serupa antara kedua grup.

Hasil analisis kejadian luaran primer ditemukan pada 303 (5,5%) pasien di grup ticagrelor-aspirin berbanding 362 (6,6%) di grup aspirin tunggal. Untuk luaran sekunder, first subsequent ischemic stroke terjadi pada 276 (5%) pasien di grup ticagrelor-aspirin, dibandingkan 345 (6,3%) pasien di grup aspirin tunggal. Sedangkan untuk disabilitas (skor >1 skala modifikasi Rankin) ditemukan pada 23,8% pasien di grup ticagrelor-aspirin dan 24,1% di grup aspirin saja, tetapi tidak ada perbedaan signifikan secara statistik.

Pada analisis keselamatan menurut kriteria GUSTO, perdarahan serius terjadi pada 28 (0,5%) pasien di grup ticagrelor-aspirin dibandingkan 7 (0,1%) pasien di grup aspirin tunggal (HR 3,99; p=0,001)

Peneliti menyimpulkan bahwa risiko komposit stroke atau kematian dalam 30 hari tampak lebih rendah pada pemberian kombinasi ticagrelor-aspirin daripada pemberian tunggal aspirin. Insidensi disabilitas tidak berbeda secara signifikan di antara kedua grup, namun perdarahan berat lebih sering terjadi pada grup yang mendapat ticagrelor-aspirin.

Kelebihan Penelitian

Desain penelitian yang diterapkan adalah uji klinis acak terkontrol yang melibatkan banyak layanan kesehatan di banyak negara (414 layanan pada 28 negara). Studi ini juga memiliki jumlah sampel yang besar.

Karakteristik dasar partisipan serupa pada kedua kelompok dalam hal tekanan darah, riwayat sebelumnya, stroke dan TIA sebelumnya, serta skor NIHSS. Tindak lanjut dapat diselesaikan pada semua partisipan kecuali 15 pasien.

Limitasi Penelitian

Salah satu keterbatasan studi ini adalah generalisasi hasil luaran studi terbatas hanya pada populasi pasien yang memenuhi kriteria inklusinya saja. Selain itu, analisis sensitivitas yang dilakukan hanya terhadap missing data.

Tidak dilakukan analisis pengujian terhadap variabel perancu yang mungkin saja berpengaruh terhadap luaran, terutama untuk komorbiditas pasien atau obat-obat lain selain dari obat intervensi, mengingat data baseline menyatakan bahwa 74% partisipan sedang mengonsumsi obat antihipertensi, 83% mendapatkan statin, dan 28% sedang mendapat obat hipoglikemia oral.

Keterbatasan lain adalah durasi pemantauan yang pendek. Durasi pemantauan studi hanya selama 30 hari, sehingga belum optimal untuk menilai efikasi maupun keamanan jangka panjang. Kombinasi ticagrelor juga dibandingkan hanya dengan aspirin tunggal, bukan dengan kombinasi aspirin dan obat lain seperti clopidogrel.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Terlepas dari limitasinya, studi ini dapat diterapkan di Indonesia. Stroke dan TIA cukup sering ditemukan di Indonesia. Ticagrelor nampaknya dapat menjadi alternatif dalam manajemen stroke dan TIA. Terlebih mengingat telah ada studi yang melaporkan keterbatasan efikasi clopidogrel pada populasi Asia, dimana 60% populasi ini tidak mampu mengkonversikan clopidogrel menjadi metabolit aktifnya secara efektif.

Oleh karenanya, ticagrelor mungkin merupakan alternatif yang lebih baik. Meski demikian, perlu diperhatikan adanya selisih harga yang cukup tinggi antara ticagrelor dengan clopidogrel.