Metode: data diperoleh dari uji-uji klinis yang didapatkan melalui pencarian sistematik dalam basis data elektronik, mulai dari Oktober 2020 hingga Januari 2021. Pencarian tidak dibatasi oleh status uji klinis dan bahasa. Uji klinis tambahan didapat dari kontak dengan para ahli.

Kriteria inklusi adalah uji klinis yang melibatkan pasien yang dirawat inap akibat COVID-19 dan mengacak pasien menjadi grup yang mendapat antagonis IL-6 dan grup yang tidak mendapat antagonis IL-6 atau imunomodulator lain selain kortikosteroid. Dari 72 uji klinis yang berpotensi, 27 (37,5%) memenuhi kriteria inklusi.

Risiko bias dinilai dengan Cochrane Risk of Bias Assessment Tool. Inkonsistensi dalam uji klinis dinilai dengan statistik I². Analisis utama yang digunakan adalah meta analisis efek tetap inverse variance–weighted dari odds ratio (OR) mortalitas 28 hari.

Luaran primer adalah mortalitas segala penyebab 28 hari setelah pembagian acak pasien. Ada 9 luaran sekunder termasuk progresivitas penyakit menjadi membutuhkan ventilasi mekanik invasif atau kematian, serta risiko infeksi sekunder dalam 28 hari.

Hasil: ada total 10.930 pasien dengan median usia 61 tahun. Sebesar 33% merupakan perempuan yang berpartisipasi dalam 27 uji klinis. Dalam 28 hari, ada 1.407 kematian pada 6.449 pasien yang mendapatkan antagonis IL-6 dan 1.158 kematian pada 4.481 pasien yang mendapatkan perawatan standar atau plasebo (summary OR, 0,86; 95%CI 0,79–0,95; P=0,003).

Data ini menghasilkan kalkulasi risiko mortalitas absolut sebesar 22% untuk antagonis IL-6 dan asumsi risiko mortalitas 25% untuk perawatan standar atau plasebo. Summary OR adalah 0,83 (95%CI 0,74–0,92; P<0,001) untuk tocilizumab dan 1,08 (95%CI 0,86–1,36; P=0,52) untuk sarilumab.

Pada grup pasien yang menerima terapi standar atau plasebo tetapi juga mendapatkan kortikosteroid, summary OR terkait mortalitas adalah 0,77 (95%CI 0,68–0,87) untuk tocilizumab dan 0,92 (95%CI 0,61–1,38) untuk sarilumab.

Odds ratio (OR) progresivitas penyakit hingga butuh ventilasi mekanik invasif atau kematian bila dibandingkan dengan perawatan standar atau plasebo adalah sebesar 0,77 (95%CI 0,70–0,85) untuk seluruh antagonis IL-6, sebesar 0,74 (95%CI 0,66–0,82) untuk tocilizumab, dan sebesar 1,00 (95%CI 0,74–1,34) untuk sarilumab.

Infeksi sekunder dalam waktu 28 hari ditemukan pada 21,9% pasien yang menerima antagonis IL-6 dan 17,6% pasien yang menerima perawatan standar atau plasebo.

Kesimpulan: dalam meta analisis prospektif terhadap uji klinis pasien yang dirawat inap akibat COVID-19 ini, pemberian antagonis IL-6, bila dibandingkan dengan perawatan standar atau plasebo, dikaitkan dengan penurunan mortalitas segala penyebab 28 hari.

Ulasan Alomedika

Meta analisis ini dilakukan untuk meninjau berbagai uji klinis yang ada tentang efek pemberian antagonis IL-6 terhadap mortalitas pasien COVID-19 yang dirawat inap di rumah sakit. Pada pasien COVID-19, ekspresi angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) meningkat, terutama di paru dan saluran cerna. Peningkatan ini diikuti peningkatan imunitas seluler dan penekanan imunitas humoral, yang lalu meningkatkan berbagai faktor inflamasi termasuk IL-6.

Hiperaktivitas IL-6 bisa menyebabkan komplikasi pada pasien COVID-19, seperti gagal napas, syok, hingga disfungsi organ multipel. Pengendalian inflamasi, termasuk kadar IL-6, perlu menjadi bagian tata laksana COVID-19. Imunomodulator seperti antagonis IL-6 telah diusulkan sebagai bagian tata laksana COVID-19.

Antagonis IL-6 yang telah diteliti manfaatnya dalam penanganan COVID-19 adalah antibodi monoklonal yang dapat berikatan dengan reseptor IL-6 (seperti tocilizumab dan sarilumab) maupun berikatan langsung dengan IL-6 (seperti siltuximab). Namun, hasil uji klinis tentang efikasi terapi ini masih variatif, sehingga peneliti melakukan suatu meta analisis.[1-3]

Ulasan Metode Penelitian

Identifikasi uji klinis yang diikutsertakan dilakukan melalui pencarian sistematis di basis data online, seperti ClinicalTrials.gov, EU ClinicalTrials Register, dan WHO International Clinical Trials Registry Platform dari 7 Oktober 2020 hingga 11 Januari 2021.

Pencarian tidak dibatasi oleh status penelitian (baik sedang berlangsung maupun sudah terlaksana), status publikasi, maupun bahasa. Kriteria inklusi adalah uji klinis yang mengacak pasien COVID-19 yang dirawat inap menjadi grup yang mendapat antagonis IL-6 dan grup yang tidak mendapat antagonis IL-6 maupun imunomodulator lain selain kortikosteroid.

Luaran primer adalah mortalitas segala penyebab dalam 28 hari setelah pembagian acak partisipan. Dua jenis perbandingan dilakukan, yaitu perbandingan efek klasik antagonis IL-6 dengan perawatan standar atau plasebo, serta perbandingan antagonis IL-6 dengan kortikosteroid.

Luaran sekunder mencakup invasive mechanical ventilation (IMV), extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), atau kematian dalam 28 hari pada pasien yang tidak mendapatkan IMV. Penilaian risiko bias pada tinjauan ini dilakukan secara independen dengan The Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE). Analisis data yang digunakan adalah meta analisis efek tetap inverse variance–weighted dari odds ratio (OR) mortalitas 28 hari.

Ulasan Hasil Penelitian

Ada 72 uji klinis yang berpotensi untuk diikutkan dalam tinjauan ini. Setelah melewati tahap penapisan, 27 penelitian diikutkan dalam meta analisis. Ada total 10.930 pasien dengan median usia 61 tahun.

Pemberian antagonis IL-6 ditemukan mampu menurunkan mortalitas segala penyebab 28 hari pada subjek penelitian. Dalam 28 hari pembagian acak pasien, terdapat 1.407 kematian pada 6.449 subjek penelitian yang mendapatkan antagonis IL-6 dan 1.158 kematian pada 4.481 pasien yang mendapatkan perawatan standar atau plasebo.

Risiko mortalitas absolut adalah 22% untuk grup antagonis IL-6, sementara asumsi risiko mortalitas untuk grup perawatan standar atau plasebo adalah 25%. Summary OR adalah sebesar 0,83 (95%CI 0,74–0,92; P<0,001) untuk tocilizumab dan 1,08 (95%CI 0,86–1,36; P=0,52) untuk sarilumab.

Pemberian antagonis IL-6 juga berkaitan dengan penurunan progresivitas penyakit ke tahap invasive mechanical ventilation (IMV), tahap support kardiovaskular, tahap terapi penggantian ginjal, atau kematian.

Pemberian antagonis IL-6 tidak berkaitan dengan peningkatan risiko infeksi sekunder pada pasien COVID-19 bila dibandingkan dengan perawatan biasa atau plasebo. OR summary mengenai kejadian infeksi sekunder adalah mendekati 1.

Secara umum, perbaikan luaran grup pasien yang menerima tocilizumab lebih menonjol daripada grup pasien yang menerima sarilumab.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan meta analisis ini adalah jumlah uji klinis dan jumlah total partisipan yang diikutsertakan sudah cukup besar. Selain itu, ada koordinasi yang baik antara pelaku meta analisis dengan pelaku uji klinis, sehingga data penelitian didapatkan dengan luaran dan subgrup yang telah terstandarisasi berdasarkan persetujuan sebelumnya.

Meta analisis ini juga telah berupaya meminimalkan bias, yakni dengan menerapkan The Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation. Meta analisis ini juga tidak hanya membandingkan intervensi (antagonis IL-6) dengan plasebo, tetapi membandingkannya dengan intervensi lain (terapi standar) dan dengan kortikosteroid.

Limitasi Penelitian

Beberapa uji klinis yang dilibatkan masih berjalan dan belum dipublikasikan dalam jurnal peer-review. Selain itu, ada keterbatasan data mengenai perbandingan tertentu, seperti perbandingan antagonis IL-6 dan kortikosteroid, serta efek siltuximab. Faktor lain yang mungkin memengaruhi luaran penelitian, misalnya faktor yang berasal dari kriteria kelayakan studi, perbedaan geografis, atau perbedaan tren tata laksana dan luaran pasien COVID-19 selama pandemi, juga tidak ikut dinilai dalam tinjauan ini.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Penggunaan antagonis IL-6 dalam tata laksana COVID-19, terutama tocilizumab, telah direkomendasikan dalam Buku Pedoman Tata Laksana COVID-19 Edisi 3, di mana tocilizumab dianjurkan untuk kasus COVID-19 yang berat.

Tocilizumab juga telah mendapatkan izin edar untuk tata laksana COVID-19 dari Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) pada Juli 2021. Adanya hasil meta analisis ini tentu bermanfaat karena bisa mengonfirmasi bahwa pemberian antagonis IL-6 memang berdampak positif terhadap luaran pasien. Namun, pemberian tocilizumab di Indonesia memang masih terkendala biaya dan ketersediaan obat.[1,4]