Patofisiologi dari skleroderma terjadi melalui tiga mekanisme utama, yaitu anomali vaskular, fibrosis berlebihan, dan fenomena autoimun. Penyebab anomali vaskular tidak diketahui secara pasti, namun kejadian ini ditandai dengan kerusakan mikrovaskular berupa kelainan struktur dan fungsi dari sel endotelial.

Kelainan pada struktur dan fungsi dari sel endotel mengakibatkan terjadinya peningkatan produksi serta pelepasan dari berbagai mediator poten seperti sitokin, kemokin, prekursor fibroblas, faktor pertumbuhan polipeptida, dan zat-zat lain seperti prostaglandin, dan spesies oksigen reaktif (ROS atau penurunan senyawa seperti prostasiklin dan oksida nitrat.[3]

Peningkatan sel-sel inflamasi dan prekursor fibroblas (fibrosit) yang dimediasi oleh kemokin dan sitokin mengakibatkan terjadinya suatu proses inflamasi kronis yang melibatkan makrofag dan limfosit T dan B. Interaksi abnormal antara sel endotel, fibroblas dan limfosit T dan B menyebabkan terjadinya keterlibatan dari mikrosirkulasi.