Voltage-gated sodium (NaV) channels sangat penting untuk terjadinya potensial aksi/elektrogenesis. Sembilan kanal NaV yang berbeda (NaV 1.1–NaV 1.9) diekspresikan pada manusia dan masing-masing memiliki pola ekspresi yang unik di berbagai jenis sel yang dapat dirangsang:

• NaV 1.1 dan NaV 1.2 banyak diekspresikan di otak
• NaV 1.4 dan NaV 1.5 banyak diekspresikan di otot rangka dan miokardium
• NaV 1.6 memiliki peran utama dalam rangsangan neuron di sistem saraf pusat dan saraf perifer serta merupakan kanal NaV dominan di nodus Ranvier
• NaV 1.7, NaV 1.8, dan NaV 1.9 secara istimewa diekspresikan dalam sistem saraf perifer (neuron sensorik perifer), seperti neuron ganglion akar dorsal[1,4]

NaV 1.7, NaV 1.8 dan NaV 1.9 sebagian besar diekspresikan dalam sistem saraf perifer dan peranan mereka dalam mengirimkan sinyal rasa nyeri pada manusia telah dibuktikan dalam studi genetik. Oleh karena itu, berbagai upaya telah dilakukan untuk merancang terapi yang secara selektif dapat menghambat kanal NaV ini.

Harapannya, hambatan kanal NaV dapat mencegah rasa nyeri tanpa efek samping terhadap sistem saraf pusat dan jantung. Beberapa penghambat yang secara spesifik bekerja pada NaV 1.7 dan NaV 1.8 telah menjalani uji klinis, sementara pengembangan penghambat kanal NaV lainnya masih berada dalam tahap uji preklinis.[1–4]

Pengembangan VX-548 sebagai Pengobatan Nyeri

VX-548 merupakan suatu inhibitor oral yang sangat selektif untuk NaV 1.8 dibandingkan kanal NaV lainnya dan sedang dikembangkan sebagai pengobatan nyeri akut dan nyeri neuropatik. VX-548 bekerja dengan menghambat kanal NaV 1.8 sehingga proses penghantaran sinyal rasa nyeri dari perifer ke pusat tidak terjadi.[5]

Uji Klinis VX-548 untuk Nyeri Akut

Dua uji klinis acak tersamar ganda dengan kontrol plasebo fase 2 dilakukan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan VX-548 sebagai pengobatan nyeri akut pasca abdominoplasti dan bunionektomi.[5]

Dalam uji klinis abdominoplasti, 303 subjek dengan nyeri akut pasca operasi diikutsertakan secara acak dengan rasio 1:1:1:1 untuk menerima VX-548 dengan dosis tinggi, VX-548 dosis sedang, hydrocodone bitartrate-acetaminophen, atau plasebo selama periode 48 jam. Dalam uji klinis bunionektomi, 274 subjek diikutsertakan secara acak dengan rasio 2:2:1:2:2. Pembagian subjek sama dengan uji klinis abdominoplasti, dengan tambahan adanya proporsi yang lebih kecil yang menerima VX-548 dengan dosis rendah.[5]

Efikasi dinilai menggunakan Sum of Pain Intensity Differences 48 (SPID48), suatu metode hasil pengukuran yang menghitung seluruh perbedaan intensitas nyeri selama periode 48 jam. Intensitas nyeri dinilai dengan menggunakan skala numerik dari 0 hingga 10. Skor yang lebih tinggi menunjukkan intensitas nyeri yang lebih hebat. Penilaian ini dilakukan pada 19 titik waktu yang berbeda setelah peserta menerima dosis pertama VX-548 atau plasebo.[5,6]

Perbandingan Efek VX-548 dengan Plasebo:

Dari hasil penelitian didapatkan, subjek dengan abdominoplasti di awal pemberian VX-568 dosis tinggi ataupun plasebo memiliki rata-rata skor nyeri (numerical pain rating scale/ NPRS) yang sama, yaitu 7. Namun, di akhir pengamatan terlihat penurunan rata-rata skor nyeri pada subjek dengan pemberian VX-548 dosis tinggi selama periode 48 jam. Dengan pemberian VX-548 dosis tinggi, skor menjadi 4 sementara subjek dengan plasebo memiliki skor 5.[5]

Hal yang sama juga terlihat pada subjek dengan bunionektomi, di mana di awal pemberian VX-568 dosis tinggi ataupun plasebo memiliki rata-rata skor nyeri yang sama, yaitu sekitar 6,5. Lalu, terlihat penurunan rata-rata skor nyeri pada subjek dengan VX-548 dosis tinggi menjadi 2,5 sementara subjek dengan plasebo memiliki skor 3,5.

Intensitas nyeri dipertahankan dalam waktu yang lama dan cukup stabil pada subjek dengan VX-548 dosis tinggi, baik pada subjek abdominoplasti maupun bunionektomi. Dari hasil kedua penelitian ini, pengurangan rasa nyeri selama periode 48 jam lebih besar pada VX-548 dosis tinggi, tapi tidak dengan dosis rendah, dibandingkan dengan plasebo.[5]

Perbandingan Efek VX-548 dengan Hydrocodone Bitartrate-Acetaminophen:

Peneliti tidak membandingkan secara langsung antara VX-548 dengan hydrocodone bitartrate-acetaminophen. Namun, jika dilihat dari luaran sekunder (secondary outcome) penelitian ini yaitu penurunan skor NPRS pada 48 jam, subjek dengan abdominoplasti mengalami penurunan NPRS ≥70% sebanyak 19 orang (25%) yang diberikan VX-548 dosis tinggi. Sementara, penurunan NPRS ≥70% sebanyak 18 orang (24%) yang diberikan hydrocodone bitartrate-acetaminophen.

Subjek dengan bunionektomi mengalami penurunan NPRS ≥70% sebanyak 31 orang (52%) yang diberikan VX-548 dosis tinggi dan penurunan NPRS ≥70% sebanyak 30 orang (50%) yang diberikan hydrocodone bitartrate-acetaminophen.[5]

Dari luaran ini terlihat bahwa penurunan NPRS ≥70% subjek pada 48 jam tidak berbeda bermakna antara VX-548 dosis tinggi dengan hydrocodone bitartrate-acetaminophen baik pada abdominoplasti ataupun bunionektomi.

Dosis hydrocodone bitartrate-acetaminophen yang diberikan adalah 5 mg hydrocodone bitartrate dan 325 mg acetaminophen yang merupakan dosis awal, di mana pada setiap individu dapat berbeda tingkatan dosisnya (titrasi dosis) sesuai dengan respon, derajat nyeri, dan riwayat pemberian analgesik sebelumnya.[7]

Efek Samping dan Penghentian Pengobatan dengan VX-548:

Efek samping yang dialami subjek baik dengan abdominoplasti ataupun bunionektomi terkait pemberian VX-548 umumnya bersifat ringan sampai sedang. Keluhan yang banyak dialami antara lain mual, sakit kepala, konstipasi serta dizziness pada subjek abdominoplasti. Sementara itu, pada subjek bunionektomi keluhan yang muncul adalah mual dan sakit kepala.

Tingkat penghentian pengobatan VX-548 dosis tinggi memiliki persentase yang lebih rendah dibandingkan plasebo pada kedua penelitian ini, yaitu 6,2% dibandingkan 17,7% (abdominoplasti) serta 2,8% dibandingkan 6,7% (bunionektomi).[5]

Keterbatasan Penelitian:

Obat VX-548 dievaluasi sebagai monoterapi pada penelitian ini. Sementara, tindakan abdominoplasti dan bunionektomi umumnya dilakukan di rawat jalan, di mana kondisi nyeri biasanya ditangani dengan berbagai kombinasi terapi yang berbeda. Perbandingan VX-548 dengan terapi analgesik standar juga belum diketahui. Selain itu, subjek pada penelitian ini didominasi oleh wanita.[5]

Langkah-Langkah Masa Depan Pengembangan VX-548

Dari hasil uji klinis fase dua ini, terlihat bahwa efikasi dari VX-548 cukup menjanjikan. Efek samping VX-548 dosis tinggi yang mencakup derajat ringan sampai sedang masih dapat ditoleransi dengan baik. Saat ini, penelitian uji klinis fase tiga untuk VX-548 sedang berjalan.

Selain terkait nyeri akut pasca operasi (abdominoplasti dan bunionektomi), VX-548 juga sedang dikembangkan terkait penggunaannya untuk nyeri neuropatik pada pasien diabetes melitus. Saat ini, penelitian tersebut sedang dalam tahap uji klinis fase dua dan membandingkan VX-548 dengan pregabalin serta plasebo.

Kesimpulan

VX-548 merupakan obat yang sedang dikembangkan untuk pengobatan nyeri akut, dengan potensi untuk mengatasi keterbatasan yang seringkali terdapat dalam obat nyeri yang sudah ada seperti sedasi, depresi pernapasan, dan adiksi. Studi uji klinis fase 2 yang melibatkan subjek yang menjalani abdominoplasti dan bunionektomi menunjukkan bahwa VX-548 dosis tinggi mampu mengurangi intensitas nyeri secara signifikan selama periode 48 jam.

Efek samping dari VX-548 pada penelitian umumnya bersifat ringan hingga sedang. Tingkat penghentian pengobatan VX-548 dosis tinggi juga lebih rendah dibandingkan dengan plasebo, menunjukkan tolerabilitas yang baik terhadap obat ini.

Langkah-langkah selanjutnya dalam pengembangan VX-548 termasuk uji klinis fase tiga dan uji klinis fase dua terkait penggunaannya dalam kasus nyeri neuropatik pada pasien diabetes melitus.