Metode: Pada uji klinis buta ganda ini, kami mengalokasikan 5734 pasien dengan penyakit ginjal kronis (CKD) akibat diabetes mellitus tipe 2 (nefropati diabetes), dalam rasio 1:1 terhadap finerenone atau plasebo. Pasien yang memenuhi syarat yakni mereka yang menunjukkan rasio albumin-kreatinin urine (albumin diukur dalam miligram dan kreatinin diukur dalam gram) 30 hingga <300, dengan estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) 25 hingga <60 ml/menit/1,73m², dan retinopati diabetik; atau dengan rasio albumin-kreatinin urine antara 300-5000 dan eGFR 25 hingga < 75 ml/menit/1,73m². Semua pasien sedang diterapi dengan agen renin-angiotensin system blockade  yang telah disesuaikan sebelum pengacakan dengan dosis maksimum pada label yang tidak menyebabkan efek samping yang tidak dapat diterima.

Luaran kejadian komposit primer yang dievaluasi dengan analisis time-to-event adalah gagal ginjal; penurunan konsisten sekurang-kurangnya 40% dari eGFR baseline, atau kematian akibat penyebab renal. Luaran komposit sekunder (yang juga dianalisis menurut time-to-event) meliputi kematian akibat penyebab kardiovaskular, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, atau rawat inap akibat gagal jantung.

Hasil: Dengan median pemantauan 2,6 tahun, kejadian luaran primer ditemukan pada 504 dari 2833 pasien (17,8%) pada grup finerenone dan 600 dari 2841 pasien (21,1%) di grup plasebo (hazard ratio 0,82; 95 CI 0,73-0,93; P=0,001). Kejadian luaran sekunder terjadi pada 367 pasien (13%) di grup finerenone vs 420 pasien (14,8%) di grup plasebo (hazard ratio 0,86; 95%CI 0,75-0,99; P=0,03). Secara keseluruhan, frekuensi kejadian yang merugikan nampaknya serupa pada kedua grup. Insiden hyperkalemia-related discontinuation dari regimen percobaan lebih tinggi pada grup finerenone dibandingkan grup plasebo (2,3% vs 0,09%).

Kesimpulan: Pada pasien nefropati diabetik, terapi finerenone menyebabkan penurunan risiko progresi penyakit ginjal kronis maupun kejadian kardiovaskuler jika dibandingkan dengan plasebo. (Didanai oleh Bayer; FIDELIO-DKD ClinicalTrials.gov number NCT 02540993).

Ulasan Alomedika

Diabetes melitus tipe 2 merupakan penyebab utama penyakit ginjal kronis (CKD) di seluruh dunia. Pedoman internasional untuk tata laksana pasien nefropati diabetik merekomendasikan pengendalian hipertensi dan hiperglikemia dengan menggunakan renin-angiotensin system blocker (RAS blocker) dan sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT-2 inhibitor). Namun, terlepas dari penerapan hal tersebut, risiko progresi CKD tetap menjadi masalah sehingga dibutuhkan modalitas terapi baru.

Bukti penelitian jangka pendek telah menunjukkan bahwa ada peran patofisiologi dari overaktivasi reseptor mineralokortikoid pada penyakit kardiorenal, termasuk nefropati diabetik. Hasil meta analisis telah menunjukkan bahwa penggunaan antagonis mineralokortikoid mampu mengurangi albuminuria, namun data terhadap luaran klinis seperti progresi CKD ataupun luaran kardiovaskuler masih amat kurang.

Finerenone, antagonis selektif reseptor mineralokortikoid nonsteroid, mempunyai efek antiinflamasi dan antifibrotik yang lebih poten daripada tipe steroid pada model preklinis. Bahkan, pada data uji klinis jangka pendek, finererone dapat mengurangi albuminuria dengan efek samping hiperkalemia yang lebih minim daripada spironolactone (tipe steroid). Namun, belum ada data yang mengevaluasi efek jangka panjangnya terhadap luaran ginjal maupun kardiovaskuler. Oleh sebab itu, penelitian  The Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) ini dilaksanakan.

Ulasan Metode Penelitian

Studi FIDELIO-DKD merupakan uji klinis fase 3, buta-ganda, acak, kontrol-plasebo, dan multisenter dengan rasio 1:1 antara finerenone atau plasebo. Kriteria inklusi mencakup pasien dewasa (di atas 18 tahun) yang didiagnosis nefropati diabetik, yang sedang mendapatkan terapi angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor atau angiotensin II receptor blockers (ARB) pada dosis maksimum, rasio albumin-kreatinin urine 30 hingga <300 mg/g, dengan estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) 25 hingga <60 ml/menit/1,73m², dan retinopati diabetik; atau dengan rasio albumin-kreatinin urine antara 300-5000 dan eGFR 25 hingga < 75 ml/menit/1,73m²; dengan kadar kalium serum ≤ 4,8 mmol/L saat skrining.

Luaran primer (analisis time-to-event) adalah gagal ginjal yang didefinisikan sebagai penurunan konsisten sekurang-kurangnya 40% dari eGFR baseline atau kematian akibat penyebab renal. Luaran komposit sekunder (analisis time-to-event) meliputi kematian akibat penyebab kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, atau rawat inap akibat gagal jantung.

Percobaan event-driven ini didesain untuk mempunyai kekuatan 90% dalam mendeteksi penurunan risiko 20% kejadian luaran primer. Efek terapi disajikan sebagai hazard ratio dengan interval kepercayaan menurut model stratified Cox proportional-hazard. Safety analysis set dilakukan pada semua pasien yang menjalani pengacakan tanpa critical Good Clinical Practice violation yang menerima sekurang-kurangnya 1 dosis baik finererone atau plasebo. Semua analisis statistik menggunakan perangkat lunak SAS versi 9,4.

Ulasan Hasil Penelitian

Dengan median follow-up 2,6 tahun, kejadian luaran primer ditemukan pada 504 dari 2833 pasien (17,8%) pada grup finerenone dan 600 dari 2841 pasien (21,1%) di grup plasebo (hazard ratio 0,82). Sementara itu, kejadian luaran sekunder terjadi pada 367 pasien (13%) di grup finerenone dan 420 pasien (14,8%) di grup plasebo (HR 0,86).

Pada analisis sensitivitas prespecified on-treatment yang mencakup semua kejadian sejak proses randomisasi hingga 30 hari setelah dosis terakhir finerenone atau placebo, ditemukan bahwa risiko kejadian luaran primer maupun risiko kejadian luaran sekunder menurun hingga 22% pada grup finerenone jika dibandingkan plasebo. Finerenone diasosiasikan dengan penurunan 31% rasio albumin-kreatinin urine sejak baseline hingga bulan ke-4 dibandingkan plasebo (HR 0,69).

Pada analisis keamanan, insidensi kejadian merugikan serupa pada kedua grup. (31,9% di grup finerenone vs 34,3% di grup plasebo). Namun, hyperkalemia-related adverse event 2 kali lipat lebih banyak di grup finerenone jika dibandingkan dengan plasebo (18,3% vs 9,0%). Frekuensi hiperkalemia yang menyebabkan pemutusan regimen percobaan juga lebih banyak pada grup finerenone (2,3% vs 0,9%). Tapi, tidak ada laporan fatal hyperkalemia adverse event.

Kelebihan Penelitian

Uji klinis ini menggunakan penyamaran ganda, randomisasi, terkontrol plasebo, dan dilakukan multisenter dengan kriteria inklusi dan eksklusi spesifik. Peneliti juga melakukan analisis sensitivitas terhadap hasil penelitian. Selain itu, jumlah sampel pada penelitian dioptimalkan untuk mendapatkan kekuatan 90% dalam menguji penurunan risiko. Hal-hal tersebut membuat kekuatan bukti menjadi adekuat.

Limitasi Penelitian

Populasi sampel penelitian tidak mengikutsertakan pasien penyakit ginjal kronis nonalbuminuria, maupun penyakit ginjal kronis di luar diabetes mellitus tipe 2 Selain itu, hanya 4,7% partisipan mewakili ras kulit hitam. Hal ini mengurangi generalitas hasil temuan.

Uji klinis ini juga tidak membandingkan secara head-to-head dengan komparator aktif misalnya spironolactone, sehingga belum dapat menegaskan superioritas finerenone terhadap komparator terdekatnya.

Penelitian ini juga didanai oleh manufaktur obat, sehingga terdapat risiko bias. Dibutuhkan penelitian lain di masa mendatang guna menguji konsistensi hasil temuan penelitian ini.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Hasil penelitian ini amat menjanjikan karena banyak ditemukan pasien nefropati diabetik di negara kita. Namun, studi lebih lanjut masih diperlukan untuk mengatasi berbagai limitasi dalam uji klinis ini.