Inisiasi Farmakoterapi Hepatitis B Kronik

Oleh :
dr. Debtia Rahmah

Kapan waktu yang tepat untuk memulai farmakoterapi pada hepatitis B kronik adalah pengetahuan yang penting dimiliki semua dokter karena infeksi virus hepatitis B masih menjadi masalah kesehatan dunia. Walaupun sudah terdapat vaksin HBV selama tiga dekade, prevalensi hepatitis B kronik hanya menurun sedikit dari 4,2% di tahun 1990 menjadi 3,7% pada tahun 2005.[1]

Diperkirakan 240 juta orang di dunia menderita hepatitis B kronik yang bervariasi sesuai geografis, tertinggi di Asia dan Afrika. Secara global, kematian dari sirosis dan karsinoma hepatoselular diperkirakan 310.000 dan 340.000 setiap tahunnya.[2] Indonesia merupakan negara dengan endemisitas hepatitis B terbesar kedua di ASEAN setelah Myanmar. Hingga saat ini diperkirakan terdapat 14 juta penduduk Indonesia yang menderita hepatitis B kronis dan 1,4 juta orang berpotensi untuk menderita karsinoma hepatoseluler.[3] Tingginya morbiditas dan mortalitas yang ditimbulkan hepatitis B menjadi hal penting untuk memberikan terapi pada saat yang tepat pada penderita hepatitis B.

hepatitis b

Terapi Antiviral Menekan Replikasi HBV dan Menurunkan Morbiditas

Tujuan dari terapi antiviral adalah untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas dari hepatitis B kronik. Risiko komplikasi yang terkait hepar pada hepatitis B kronik bervariasi. Di antara penderita dewasa dengan hepatitis B kronik, insiden kumulatif 5 tahun sirosis adalah 8%-20%. Dan di antara penderita dengan sirosis, risiko kumulatif 5 tahun dekompensasi hepar adalah 20% dengan risiko karsinoma hepatoselular adalah 2%-5%.[5]

Keberhasilan terapi antiviral ditentukan dari tercapainya supresi replikasi HBV yang berkaitan dengan normalisasi ALT serum, hilangnya HBeAg dengan atau tanpa anti-Hbe, dan perbaikan histologi hepar. Kesembuhan imunologis dapat diartikan dengan hilangnya HBsAg dan supresi DNA HBV.[6] Sekitar 0,5% penderita hepatitis B kronik inaktif mengalami klirens HBsAg setiap tahunnya, dan sebagian besar membentuk antibodi HBsAg (anti-HBs). Klirens HBsAg dapat mengurangi risiko dekompensasi hepatis dan memperbaiki prognosis.[7]

Terapi antiviral direkomendasikan pada penderita dewasa hepatitis B kronik fase imun aktif (HBeAg negatif ataupun positif) untuk mengurangi risiko komplikasi terkait-hepar. Antiviral yang direkomendasikan adalah Peg-IFN (interferon), atau analog nukleos(t)ida (entecavir atau tenofovir).[2]

Antiviral pada Fase Imun Aktif Mendorong Serokonversi HBeAg

Indikasi primer untuk terapi inisiasi penderita dengan fase imun aktif adalah adanya proses inflamasi hepar signifikan atau fibrosis yang dapat ditunjukkan dengan peningkatan kadar ALT atau aktivitas nekroinflamasi sedang sampai berat pada histologi dan/atau fibrosis disertai viremia aktif HBV. Batas kenaikan DNA HBV adalah lebih dari 2.000, walaupun dari beberapa penelitian tidak menunjukkan perbedaan signifikan antara DNA HBV <2.000 dan >2.000 IU/ml. Dalam beberapa studi observasional ditemukan pemberian interferon dan analog nukleotida memberikan efek jangka panjang mencegah terjadinya sirosis dan karsinoma hepatoselular, namun hanya analog nukleotida yang menurunkan laju dekompensasi dan kematian.[2]

Masih terdapat daerah abu-abu yaitu penderita dengan kenaikan ALT ringan (1-2 kali nilai normal) dan DNA HBV rendah (<20.000 IU/ml pada HBeAg positif dan <2.000 IU/ml pada HBeAg negatif), sehingga pemberian antiviral mempertimbangkan usia >40 tahun, adanya riwayat keluarga karsinoma hepatoseluler, adanya manifestasi ekstrahepatik dan riwayat pengobatan sebelumnya baik dengan interferon maupun analog nukleosida.[1,2]

Terdapat perbedaan mengenai waktu antiviral dihentikan pada pasien hepatitis B kronik fase HBeAg positif tanpa sirosis yang mengalami serokonversi. Pasien dengan HBeAg positif tanpa sirosis yang mengalami serokonversi menjadi anti-HBe saat menjalani terapi dapat dihentikan pemberian analog nukleotida setelah periode konsolidasi. Periode konsolidasi adalah minimal 12 bulan ALT normal (titik potong 12-25 bulan) dan tidak terdeteksi kadar DNA HBV.[9]

Pilihan lain yang dapat dipilih adalah melanjutkan terapi sampai HBsAg hilang atau konversi ke anti-HBs yang merupakan indikasi keberhasilan terapi. Pemberhentian terapi di titik tengah ini dapat dipertimbangkan jika pasien tidak mampu dari segi biaya, pemantauan jangka panjang, dan bila terdapat efek samping yang berpotensi berbahaya. Namun, penelitian menunjukkan viremia dan laju peningkatan ALT lebih tinggi pada penderita yang berhenti menerima antiviral, begitu pula DNA HBV masih terdeteksi dan seroreversi lebih banyak terjadi pada penderita yang berhenti menerima antiviral, sehingga rekomendasi menghentikan antiviral pada pasien HBeAg positif yang mengalami serokonversi ini lemah.

Antiviral pada Fase Toleransi Imun: Kemungkinan Resistensi dan Efek Samping Jangka Panjang

Setelah beberapa penelitian menunjukkan kadar serum DNA HBV berkaitan erat dengan perkembangan karsinoma hepar dan sirosis, genotipe HBV, kadar serum ALT, dan status HBeAg, banyak pertanyaan yang muncul apakah antiviral dapat bermanfaat pada pasien fase toleransi imun. Namun beberapa studi menunjukkan tidak ada perubahan signifikan untuk mengurangi laju karsinoma hepatoselular, sirosis dan kematian terkait-hepar pada pasien fase toleransi imun dibandingkan jika antiviral diberikan pada fase imun aktif.[1]

Sebuah penelitian kohort mengevaluasi terapi antiviral pada pasien HBeAg positif dengan kadar ALT normal. Penelitian ini menunjukkan adanya peningkatan signifikan supresi virus namun tidak ada peningkatan signifikan dalam serokonversi HBeAg maupun klirens HBsAg pada pemberian tenofovir selama 4 tahun.[12] Viremia persisten ditemukan lebih sering pada pemberian tenofovir dan entecavir pada pasien HBeAg positif dengan kadar serum DNA HBV tinggi. Beberapa antiviral memiliki potensi efek samping yang berat seperti sitopenia pada interferon. Tenofovir dapat menyebabkan gangguan fungsi ginjal, disfungsi tubular ginjal termasuk anemia Fanconi dan penurunan densitas tulang. Sehingga antiviral tidak direkomendasikan pada pasien hepatitis B kronik fase toleransi imun kecuali ditemukan tanda-tanda nekroinflamasi sedang-berat setelah faktor lain selain hepatitis B disingkirkan.[1,8]

Antiviral pada Sirosis Terkait Hepatitis B Mencegah dan Menurunkan Laju Dekompensasi

Jika ditemukan sirosis pada pasien, pemberian antiviral mempertimbangkan stadium sirosis: kompensata atau dekompensata. Penderita dengan sirosis kompensata dan viremia rendah (<2.000 IU/ml) dianjurkan untuk memulai terapi antiviral untuk mengurangi risiko dekompensata, tanpa melihat kadar ALT. Jika antiviral tidak diberikan, harus dilakukan monitoring kadar DNA HBV setiap 3-6 bulan dan/atau tanda-tanda dekompensasi. Terapi antiviral harus dimulai jika salah satu dari hal tersebut terjadi. Beberapa penelitian menunjukkan pemberian antiviral pada sirosis kompensata mengurangi kejadian dekompensata hepatis, kematian terkait-hepar, renjatan hepatitis, memicu regresi fibrosis.[10]

Pada rekomendasi WHO disebutkan bahwa pasien dengan hepatitis B yang tidak menunjukkan tanda klinis sirosis harus tetap diberikan antiviral tanpa melihat status HBeAg apabila memiliki seluruh tanda berikut :

  • Usia > 30 tahun
  • Kadar ALT abnormal secara persisten
  • Memiliki bukti replikasi HBV DNA yang tinggi

Jika sirosis dekompensata pada pasien dengan HBsAg positif harus diinisiasi terapi antiviral tanpa melihat kadar DNA HBV, status HBeAg atau kadar ALT untuk mencegah perburukan komplikasi terkait-hepar. Terapi antiviral pada sirosis tidak mengeliminasi risiko karsinoma hepatoseluler dan surveilans terhadap karsinoma hepatoselular sebaiknya dilanjutkan.[11]

Kesimpulan

Inisiasi pemberian antiviral pada pasien hepatitis B kronik bergantung pada fase penyakit yang ditentukan dari status HBeAg, kadar DNA HBV, kadar ALT serum, dan gambaran histopatologis hepar. Pada fase toleransi imun yang biasanya berdurasi panjang, pasien sebaiknya tidak mendapatkan terapi antiviral jika tidak ditemukan tanda nekroinflamasi hepar yang berat karena manfaat pemberian obat lebih kecil dibandingkan dengan kerugian dari pemberian obat jangka panjang, misalnya potensi efek samping, kemungkinan resistensi, dan biaya.

Terapi antiviral dapat dimulai saat fase imun aktif yaitu saat inflamasi atau fibrosis hepar meningkat ditandai dengan peningkatan ALT serum dan penurunan DNA HBV dari fase toleransi imun yang bertujuan menekan replikasi virus yang ditandai penurunan DNA HBV, mendorong serokonversi HBeAg menjadi anti-HBe, sampai akhirnya HBsAg hilang dan menurunkan risiko karsinoma hepatoselular jika sirosis belum terjadi. Semakin cepat serokonversi terjadi, prognosis pasien semakin baik.

Jika sirosis sudah terjadi, antiviral dapat diberikan sejak stadium kompensata untuk mencegah dekompensasi hepatis dan memicu regresi fibrosis.

Referensi