Efikasi dan Keamanan Antidepresan Onset Cepat Dextromethorphan-Bupropion – Telaah Jurnal Alomedika

Oleh :
dr. Irwan Supriyanto PhD SpKJ

Efficacy and Safety of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Patients with Major Depressive Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial (GEMINI)

Iosifescu DV, Jones A, O’Gorman C, et al. JCP, 2022. 83(4):21m1435. doi: 10.4088/JCP.21m14345.

Abstrak

Tujuan: Gangguan pada neurotransmisi glutamat diperkirakan terlibat dalam patofisiologi depresi. Penelitian ini bertujuan meneliti efikasi dan keamanan obat antidepresan AXS-05, dextromethorphan-bupropion, yang merupakan antagonis reseptor NMDA dan agonis reseptor σ pada terapi pasien dengan episode depresi berat.

Metodologi: Penelitian ini adalah uji klinis fase 3 dengan metode double blind. Subjek adalah pasien depresi yang diacak ke dalam dua kelompok, yaitu kelompok intervensi dan placebo. Diagnosis episode depresi berat pada subjek ditegakkan berdasarkan DSM 5. Penelitian berlangsung selama 6 minggu.

Luaran perbaikan yang diukur adalah 1) penurunan skor instrumen Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) yang berupa remisi klinis (penurunan skor MADRS < 10) dan respons klinis (penurunan skor MADRS > 50% dari baseline), 2) asesmen global oleh klinisi dan pasien, 3) Quick inventory of depressive symptomatology – Self rated (QIDS), 4) Sheehan disability scale (SDS), dan 6) penilaian kualitas hidup.

Hasil: Sejumlah 327 pasien terlibat dalam penelitian ini, dimana 163 pasien masuk dalam kelompok intervensi dan 164 pasien masuk kelompok placebo. Rerata skor MADRS pada awal penelitian adalah 33,6 dan 33,2 untuk kelompok intervensi dan placebo. Rerata perubahan skor MADRS adalah -15,9 di kelompok intervensi dan -12,0 di kelompok placebo, dengan rerata perbedaan di antara dua kelompok sebesar 3,87.

Remisi pada kelompok intervensi adalah 39,5% dibandingkan 17,3% pada kelompok placebo. Respon klinis pada kelompok intervensi adalah 54,0% dibandingkan 34,0% pada kelompok placebo. Perbedaan ini menunjukkan bahwa dextromethorphan-bupropion superior bila dibandingkan dengan placebo dan hal ini signifikan secara statistik.

Efek samping yang paling banyak dilaporkan untuk dextromethorphan-bupropion adalah pusing, mual, sakit kepala, mengantuk, dan bibir kering. Dextromethorphan-bupropion tidak menunjukkan hubungan dengan efek samping psikotomimetik, peningkatan berat badan, atau disfungsi seksual.

Kesimpulan: Pada penelitian klinis fase 3 pada pasien dengan depresi berat, terapi dengan dextromethorphan-bupropion menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam gejala-gejala depresi sejak dari minggu pertama terapi dan relatif bisa ditoleransi oleh pasien.

Efikasi dan Keamanan Antidepresan Onset Cepat-min

Ulasan Alomedika

Episode depresi berat merupakan gangguan mental signifikan yang menimbulkan gangguan fungsi sosial, okupasional, dan edukasi. Obat antidepresan yang ada saat ini hanya bekerja pada neurotransmitter monoamine, dan umumnya hanya memberikan respon parsial atau tidak memadai, serta membutuhkan waktu beberapa minggu untuk menimbulkan respon klinis yang bermakna. Sekitar dua per tiga pasien tidak mencapai remisi dengan pengobatan lini pertama dan mereka yang mengalami respon klinis membutuhkan waktu 8 minggu atau lebih.

Teori psikopatologi terbaru depresi melibatkan neurotransmitter glutamat, sebagaimana yang ditunjukkan dengan efikasi antagonis glutamat ketamine. Dextromethorphan adalah antagonis glutamat dan agonis reseptor σ. Kombinasi dengan bupropion diharapkan meningkatkan bioavailabilitas dextromethorphan yang pendek.

Ulasan Metodologi

Penelitian ini menggunakan desain penelitian multisenter, acak, penyamaran ganda dan terkontrol placebo. Subjek penelitian ini adalah pasien episode depresi berat tanpa gejala psikotik berdasarkan DSM 5 selama minimal 4 minggu. Subjek berusia 18-65 tahun, dengan total skor instrumen Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) > 25. Kriteria eksklusinya adalah depresi bipolar, gejala psikotik, depresi resisten terapi, gangguan obsesif kompulsif, penyalahgunaan alkohol, risiko bunuh diri, dan riwayat kejang.

Luaran klinis yang dinilai dalam penelitian ini bukan hanya penurunan skor depresi, tapi juga tercapainya luaran klinis pemulihan depresi. Hal ini penting karena penurunan skor saja tidak berarti bahwa kondisi depresi sudah membaik mengingat bahwa sebagian besar instrumen untuk depresi mempunyai rentang skor yang luas.

Selain menggunakan pengukuran oleh peneliti, dalam penelitian ini juga menyertakan penilaian subjektif oleh pasien. Dengan demikian respon terhadap terapi yang teramati sepanjang penelitian bisa dikonfirmasi apakah juga dirasakan oleh pasien.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa dextromethorphan-bupropion superior dalam hal penurunan skor depresi pada minggu ke-6 (-15,9 vs -12,0) dan dalam hal pencapaian remisi dalam 6 minggu (54,0% vs 34,0%). Kedua respon terapi ini sudah mulai terlihat dalam minggu pertama pada kelompok dextromethorphan-bupropion. Hal ini mengindikasikan bahwa dextromethorphan-bupropion lebih baik dibandingkan antidepresan yang ada saat ini yang membutuhkan waktu sampai beberapa minggu untuk menimbulkan respon terapi.

Perbaikan depresi pada minggu ke-6 yang dirasakan oleh pasien (berdasarkan skor CGI-S) juga lebih tinggi pada kelompok dextromethorphan-bupropion dibandingan placebo (57,6% vs 43,0%). Penurunan gejala-gejala depresi berdasarkan laporan pasien (QIDS) juga lebih besar pada kelompok dextromethorphan-bupropion (-7,7 vs -5,7), begitu pula dalam hal peningkatan kualitas hidup dan perbaikan tingkat disabilitas.

Persentase kejadian efek samping dilaporkan lebih tinggi pada kelompok dextromethorphan-bupropion dibandingkan placebo (61,7% vs 45,1%). Efek samping yang paling sering dilaporkan pada kelompok dextromethorphan-bupropion adalah pusing, mual, sakit kepala, mengantuk, dan bibir kering. Efek samping yang menyebabkan pasien drop out dari penelitian juga lebih besar pada kelompok dextromethorphan-bupropion (6,2% vs 0,6%).

Kelebihan Penelitian

Kelebihan dari penelitian ini adalah adanya randomisasi dan kontrol kelompok placebo, sehingga menghindarkan hasil positif karena kebetulan (by chance). Selain menggunakan pengukuran instrumen MADRS, studi ini juga menilai pengalaman subjektif pasien. Dengan demikian, asumsi perbaikan bukan hanya dari hasil analisis peneliti, tapi juga berdasarkan persepsi pasien. Penilaian oleh pasien mencakup penilaian klinis secara global, gejala-gejala depresi, tingkat disabilitas, dan kualitas hidup.

Kelebihan lain penelitian ini adalah penggunaan intent to treat analysis, yang berarti pasien yang drop out atau tidak menyelesaikan protokol, misalnya karena efek samping atau tidak patuh, juga disertakan dalam analisis primer. Hal ini menghilangkan bias positive result dalam analisis per protokol yang hanya menyertakan pasien yang menyelesaikan keseluruhan protokol. Penyertaan pasien yang drop out berarti turut mempertimbangkan adanya efek samping berat atau kejadian yang tidak diinginkan pada pasien dalam analisis akhir penelitian.

Limitasi Penelitian

Keterbatasan dari penelitian ini adalah hanya menyertakan pasien depresi tanpa gejala psikotik dan mengeksklusi pasien dengan gejala psikotik, depresi bipolar, dan depresi resisten terapi. Akibatnya, hasil penelitian ini tidak bisa digeneralisasikan pada populasi pasien tersebut.

Karena pasien dengan depresi resisten terapi dieksklusi dari penelitian ini, maka kita tidak bisa menyimpulkan apakah obat ini sama tidak efektifnya pada pasien dengan depresi resisten seperti obat-obat antidepresan yang beredar. Selain itu, karena pasien dengan risiko bunuh diri juga dieksklusi, maka tidak bisa dilakukan penilaian apakah respon terapi obat ini cukup cepat untuk menghilangkan gejala bunuh diri sebagaimana ketamine yang juga bekerja pada neurotransmitter glutamat.

Kekurangan lain pada penelitian ini adalah tidak dijelaskan apakah pasien-pasien dengan penyakit fisik kronis, seperti hipertensi dan diabetes mellitus, disertakan atau dieksklusi dari penelitian. Penyakit fisik kronis sering mempunyai komorbiditas depresi, sehingga data mengenai profil keamanan pada pasien-pasien seperti ini akan sangat bermanfaat pada praktik klinis. Namun, hal ini bisa menjadi objek bagi penelitian selanjutnya.

Uji klinis ini juga hanya membandingkan obat dengan placebo. Bukti efikasi akan lebih baik jika obat dibandingkan dengan obat lain yang digunakan secara umum, misalnya selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).

Aplikasi Penelitian Di Indonesia

Hasil uji klinis ini menjanjikan untuk diterapkan di Indonesia. Meski demikian, studi lebih lanjut masih diperlukan untuk mengatasi berbagai keterbatasan yang ada dalam uji klinis ini.

Uji klinis fase 3 ini menunjukkan bahwa obat antidepresan AXS 05, dextromethorphan-bupropion, menghasilkan perbaikan gejala depresi yang signifikan, bahkan sejak minggu pertama pemberian. Namun, obat ini juga mempunyai persentase efek samping yang lebih tinggi dibandingkan placebo, meskipun efek samping yang sering muncul ringan dan bisa ditoleransi oleh pasien.

Referensi